Hjärtamyloidos

Heart anterior exterior view.jpg
Hjärtamyloidos
Mänskligt hjärta

Hjärtamyloidos är en underkategori av amyloidos där det sker avlagring av proteinet amyloid i hjärtmuskeln och omgivande vävnader. Amyloid, ett felveckat och olösligt protein, kan bli en avlagring i hjärtats förmak, klaffar eller ventriklar . Dessa avlagringar kan orsaka förtjockning av olika delar av hjärtat, vilket leder till minskad hjärtfunktion . Den totala minskningen av hjärtfunktionen leder till en uppsjö av symtom. Denna multisystemsjukdom har ofta feldiagnostiserats, med diagnos som tidigare inträffat efter döden under obduktion. Emellertid har de senaste framstegen inom tekniken ökat diagnosen av sjukdomen. Hjärtamyloidos har flera undertyper inklusive lätt kedja , familjär och senil . En av de mest studerade typerna är lätt kedja av hjärtamyloidos. Prognos beror på omfattningen av avlagringarna i kroppen och typen av amyloidos. Nya behandlingsmetoder forskas aktivt när det gäller behandling av hjärtsvikt och specifika hjärtamyloidosproblem.

Typer

De många subtyperna av hjärtamyloidos har olika epidemiologiska, diagnostiska och prognostiska egenskaper.

Lätt kedja (AL-CM)

Denna relativt sällsynta form av hjärtamyloidos förekommer i uppskattningsvis sex till tio fall per 1 000 000 personer. Denna undertyp drabbar vanligtvis män över 60 år och är snabbt progressiv. Patogenes av denna form beror på aggregeringen av immunglobulin lambda lätta kedjor . Dessa kedjor skapas av en onormal expansion av plasmaceller . Med tiden deponeras dessa lätta kedjor i den interstitiella vävnaden i myokardiet. Diagnostiska tester inkluderar serum- och urinelektrofores , laboratorietester för bestämning av förhöjda nivåer av troponin och BNP och EKG som visar låga QRS-spänningar.

Familj (ATTR m -CM)

Denna typ orsakas av mutationer av proteiner involverade i amyloidbildning, inklusive transtyretin (TTR), fibrinogen , apolipoprotein A1 eller apolipoprotein A2 . På grund av det mångfaldiga antalet potentiella genetiska orsaker varierar förekomsten av denna form. Den stora majoriteten av familjär hjärtamyloidos finns fortfarande kvar efter 60 års ålder. En vanlig mutation är TTR- genmutationen Val122Ile. Det uppskattas att 3,5–4% av afroamerikaner i USA har Val 122lle-mutationen. Denna typ av amyloidos kan identifieras genom genetisk testning för proteinmutation. För att diagnosen familjär hjärtamyloidos ska kunna göras måste en biopsi med histologisk utvärdering tas. I denna histologiska utvärdering används speciella färger för att visualisera amyloidavlagringarna . En sådan fläck är Congo Red , som binder specifikt till amyloidavlagringen och kan karakteriseras med olika belysningsmetoder. Under polariserat ljus uppvisar amyloidavlagringarna patognomonisk äppelgrön dubbelbrytning, och under vanligt ljus kommer avlagringarna att se en ljus laxrosa färg. Symtom på familjär amyloidos är centrerade kring neuropatologiska och hjärtproblem. Hjärtmanifestationer av TTR-mutationen förekommer oftare i USA.

Vildtyp (ATTR wt -CM)

Denna typ anses vara vildtypsmutationen som leder till utvecklingen av TTR-avlagringar . Det drabbar vanligtvis män över 70 år med manifestationen av karpaltunnelsyndrom . I likhet med de andra undertyperna av hjärtamyloidos krävs en biopsi för diagnos. Formell diagnos av senil hjärtamyloidos är dock en uteslutningsdiagnos. Biopsi med histologisk utvärdering kan utesluta lätta kedjan och familjesubtyper, vilket lämnar diagnosen Senil. Denna typ är ofta feldiagnostiserad, men större användning av hjärtmagnetisk resonans har ökat diagnosen. Sjukdomens svårighetsgrad tenderar att vara mindre än varianterna lätta kedjan och familjer. Detta beror på att hur lång tid det tar att ackumulera amyloidavlagringarna är längre i den senila varianten.

Symtom och tecken

Symtom på hjärtamyloidos är en kombination av hjärtsvikt och amyloidavlagring i olika andra organ. Amyloidavlagring i hjärtat orsakar restriktiv diastolisk hjärtsvikt som utvecklas till systolisk hjärtsvikt.

Hjärtats manifestationer inkluderar:

För patienter med lätt kedja amyloidos kan det förekomma avlagringar av amyloid i många olika organ. Deposition av amyloid i andra organ gör diagnosen hjärtamyloidos svår eftersom dessa extrakardiella manifestationer maskerar diagnosen. Extrakardiella manifestationer inkluderar:

Orsak

Den allmänna orsaken till hjärtamyloidos är felveckningen av en specifik proteinprekursor beroende på amyloidostypen. Proteinprekursorer inkluderar immunglobulin-härledda lätta kedjor och transtyretinmutationer . Felveckningen av proteinet gör att det har olösliga beta-veckade ark, vilket skapar en amyloid. Amyloid, aggregationen, eller klumpningen, av proteiner, är resistent mot nedbrytning av kroppen. Amyloider är mestadels fibriller , samtidigt som de innehåller en P-komponent, apolipoprotein , kollagen , fibronektin och laminin . P-komponenten, ett pentameriskt protein , stabiliserar fibrillerna i amyloiden, vilket minskar deras clearance från kroppen. Avlagringar av amyloider kan förekomma i hela kroppen, inklusive hjärta, lever, njurar, mjälte, binjurar och ben. Avlagringar i det extracellulära hjärtutrymmet kan göra hjärtat styva, vilket resulterar i förträngning av ventriklarna. Denna begränsning av ventrikulär rörelse resulterar i en minskad förmåga för hjärtat att pumpa effektivt, vilket leder till de olika symtom som är förknippade med hjärtamyloidos.

Diagnos

2D ekokardiogram. Subkostal långaxel som visar allvarlig förtjockning av ventriklarna sekundärt till amyloidavlagring och maladaptiv hjärtremodellering, samt en perikardiell utgjutning.

Ekokardiografi

Ekokardiografi är en säker och icke-invasiv metod som kan användas för att bedöma hjärtats strukturella och funktionella sjukdomar. Amyloidos uppträder med ventrikel- och valvulär förtjockning, biatriell förstoring, restriktivt fyllningsmönster, med normal till lätt reducerad systolisk funktion och minskad diastolisk fyllning . Ett eko kan användas för att utvärdera för prognos för sjukdomen, mäta de olika belastningarna i hjärtat. Hjärtamyloidos ger specifika förändringar av hjärtats funktionalitet. Ekokardiografi kan användas för att detektera detta specifika mönster (relativt bevarande av det apikala myokardiet med minskad longitudinell belastning i mitten och basalsnitten), som är 90–95 % känsligt och 80–85 % specifikt för hjärtamyloidos. Ekokardiografi kan användas för att hjälpa läkare med diagnos, men den kan endast användas för att antyda sjukdomen, inte för att bekräfta, såvida det inte är amyloidos i ett sent stadium.

EKG/EKG

EKG hos patienter med hjärtamyloidos visar vanligtvis en låg spänning i extremitetsledarna, med en ovanlig extrem högeraxel. Det finns vanligtvis en normal P-våg , men den kan vara något förlängd. För patienter med lättkedjeamyloidos QRS-komplexmönstret skevt, med dåliga R-vågor i bröstledarna.

Holter-EKG kan användas för att identifiera asymtomatiska arytmier .

EKG- förändringar kan förekomma, vilket visar lågspännings- och ledningsavvikelser som atrioventrikulär blockering eller sinusknutedysfunktion .

Laboratorietester

Laboratorietester inklusive urea- och kreatininnivåer , leverenzymer , glukos, sköldkörtelfunktion , fullt blodvärde och koagulationstester. Analysen av serum och urin för förekomst av monoklonalt immunglobulin görs också genom immunfixering för detektion av det monoklonala bandet. Närvaro av det monoklonala bandet skulle överensstämma med lätt kedja amyloidos. För lättkedjeamyloidos serumimmunoglobulinfri lättkedjeanalys användas för diagnos och efterföljande av amyloidosen. Vid lättkedjig amyloidos kan en låg paraproteinnivå förekomma.

Hjärtbiomarkörer

Det finns två huvudsakliga hjärtbiomarkörer som används vid bedömning av hjärtamyloidos, troponin och N-terminal proBNP. Som förväntat, med hjärtskada och dysfunktion, kan det finnas en förhöjning av dessa markörer hos patienter med hjärtamyloidos. Dessa markörer har införlivats i de olika iscensättnings-/poängsystemen som används av läkare för att fastställa sjukdomens svårighetsgrad och prognos.

Hjärtamyloidos, H&E-färgning. Mörkrosa material som visar hjärtmyocyter, och ljusrosa material insprängt genomgående är amyloid.

Biopsier

Extrakardiella biopsier av vävnader i njure, lever, perifera nerver eller bukfett kan användas för att bekräfta förekomsten av amyloidavlagringar. Amyloidavlagringar i biopsiprover bekräftas genom användning av kongorött färgämne , som ger en grön dubbelbrytning när den ses under polariserat ljus. Sirius röd färgning eller elektronmikroskopi undersökning kan också göras. Bestämningen av typen av amyloid kan göras med immunohistomärkningstekniker såväl som immunfluorescensfärgning .

För patienter med lätt kedja av amyloidos kan benmärgsbiopsier utföras för att bestämma baslinjeprocenten av plasmaceller och för att utesluta multipelt myelom .

Kateterisering

Höger hjärtkateterisering är det test som används för att testa förhöjt diastoliskt ventrikulärt tryck . Detta test är mer invasivt och skulle utföras efter ofullständiga endomyokardiella biopsiprover .

Hjärtmagnetisk resonanstomografi

Cardiac magnetic resonance (CMR) är kapabel att mäta tjockleken på olika delar av hjärtat. Detta kan användas för att kvantifiera avlagringarna i hjärtat. CMR visar också karaktäriseringen av myokardvävnad genom mönster av gadoliniumförbättringar . Men ingen av CMR-teknikerna kan definitivt skilja ATTR-CM och AL-CM åt.

För AL-CM har 68% av dem symmetrisk och koncentrisk vänsterkammarhypertrofi . Å andra sidan, för ATTR-CM, har 79% av dem asymmetrisk vänsterkammarhypertrofi och 18% av dem har symmetrisk och koncentrisk vänsterkammarhypertrofi.

Vid T1-viktad bildbehandling kan ödem i hjärtat detekteras med en hög T1-signal. Under tiden kommer förstoring av hjärtceller att minska T1-signalen. Med hjälp av T1-signalen är extracellulär volym (ECV) användbar för att bestämma graden av amyloidavlagring runt hjärtcellerna och detektera regression av amyloidavlagringar efter behandling. ECV är högre i ATTR-CM än i AL-CM.

Vid T2-vägd bildbehandling ökar T2-signalen vid akut myokardit (inflammation i hjärtmusklerna) och hjärtinfarkt (hjärtinfarkt). T2-signalen ökar också i AL-CM och ATTR-CM men signalen är större i AL-CM innan kemoterapi påbörjas.

Sen gadolinumförstärkning (LGE) kan bestämma svårighetsgraden av avsättningen av amyloid i hjärtvävnaden. Ju högre LGE-signalen är, desto allvarligare är hjärtpåverkan. Det kan delas in i tre stadier: ingen LGE, subendokardiell LGE och fulltjocklek (transmural) LGE.

Scintigrafi/radionuklidavbildning

Scintigrafi kan användas för att mäta omfattningen och fördelningen av amyloiden i hela kroppen, inklusive lever, njure, mjälte och hjärta. En radioaktivt märkt serumamyloid P-komponent kan administreras till en patient intravenöst och P-komponenten slås samman till amyloidavlagringen proportionellt mot avlagringens storlek. Märkningen av P-komponenten kan sedan avbildas med en gammakamera .

Teknetiumradionuklidskanningar kan nu på ett tillförlitligt sätt diagnostisera hjärtamyloidos, med vissa skanningsmetoder som har mer än 99 % känslighet (men endast 91 % specifika för amyloidos). I denna avbildningsmetod injiceras radiomärkt teknetium i kroppen där det binder till hjärtamyloidavlagringar. En efterföljande skanning görs för att bestämma var spårämnet stannar, vilket markerar amyloidavlagringen i hjärtat. Denna metod möjliggör en icke-invasiv definitiv diagnos av hjärtamyloidos (som tidigare krävdes en endomyokardbiopsi)

Masspektrometri

Masspektrometri kan användas för att avgöra om proteinet är lättkedjig eller familjär amyloidos genom att identifiera proteinsubenheten .

Behandlingar

Behandlingarna skiljer sig åt beroende på vilken typ av amyloidos som finns. Huvuddelen av behandlingen syftar till att bevara hjärtfunktionen och behandla symtom på hjärtsvikt.

Lätta kedjor (AL-CM) Behandling: Eftersom orsaken till denna subtyp av hjärtamyloidos är den överdrivna produktionen av fria lätta kedjor, är det huvudsakliga målet med behandlingen att minska koncentrationen av lätta kedjor. För lättkedjeamyloidos kan användningen av FLC-analyser och NT-proBNP-nivåer användas för att övervaka utvecklingen av amyloidos och eventuella svar på behandlingar. En av de viktigaste vägarna för att minska produktionen av dessa överflödiga lätta kedjor är att döda de onormala cellerna som producerar dem. Kemoterapeutiska medel som melfalan eller bortezomib kan användas för att döda den onormala cellinje som producerar de fria lätta kedjorna. Efter kemoterapi kan en benmärgstransplantation användas för att återställa de normala cellinjerna. Det finns nyare mediciner ( ixazomib , carfilzomib , daratumumab , elotuzumab ) under forskning för behandling av multipelt myelom som kan bidra till att minska produktionen av fria lätta kedjor. Nya data tyder på att ortotopisk hjärttransplantation följt av melfalan- och stamcellstransplantation ger resultat som liknar en hjärttransplantation som inte indikeras av amyloidos. För att behandla komplikationer kan mediciner ordineras inklusive midodrin för autonom neuropati , amiodaron för patienter med förmaksflimmer för att förhindra arytmier och warfarin som används efter en kardioembolisk episod. Betablockerare bör undvikas på grund av det vanliga symtomet på hypotoni . [ citat behövs ]

Familjär (ATTR m -CM) behandling: Under de senaste åren har det skett utvecklingar i behandlingen av familjär/transtyretin hjärtamyloidos inklusive metoder för att undertrycka transtyretinproduktion, stabilisera amyloidfibriller och mediciner som kan förstöra redan existerande fibriller. För familjär amyloidos ACE-hämmare och betablockerare förskrivas om det inte finns någon autonom neuropati.

  • Undertryckande av transtyretinproduktion: levertransplantation och mediciner som minskar aktiviteten hos transtyretingenerna ( patisiran och inotersen ). Hos patienter med familjär transtyretinmutationer kan levertransplantation förse kroppen med en källa till normalt transtyretin. Genom att ändra källan till transtyretin från den ursprungliga levern som innehåller det muterade transtyretinet till en frisk lever, kommer det inte att finnas mer produktion av det onormala proteinet. Men levertransplantation vänder inte sjukdomen. Målet med levertransplantation är att förhindra ytterligare amyloidavlagring och förhindra att nya symtom/komplikationer uppstår. Dessa mediciner binder till mRNA från transtyretin och förhindrar produktionen av transtyretinproteinet, vilket minskar den totala mängden transtyretin som kan ackumuleras i kroppen.
  • Stabilisering av onormalt transtyretin: Det finns mediciner som kan stabilisera det normalt veckade transtyretinet, vilket förhindrar felveckning och efterföljande amyloidavlagring. Dessa mediciner inkluderar Tafamidis , NSAID Diflunisal och AG 10 . Tafamidis är ett läkemedel som binder till transtyretin och håller det i sin normala form, vilket hindrar det från att aggregeras till amyloidfibriller. Diflunisal och AG 10 fungerar på liknande sätt som Tafamidis i sin förmåga att binda till och stabilisera Transthyretin.
  • Förstörelse av befintliga amyloidfibriller: Det finns flera läkemedel som visar amyloidförstörande egenskaper, Doxycyklin , Tauro-ursodeoxy-cholsyra (TUDCA) och monoklonala antikroppar.

Användningen av pacemakers (både högerkammarstimulering och biventrikulär pacing) eller implanterbara cardioverterdefibrillatorer är fortfarande tveksam vid hjärtamyloidos.

2012 presenterade Craig Lewis, en 55-årig texan, vid Texas Heart Institute ett allvarligt fall av amyloidos. Han fick en experimentell konstgjord hjärttransplantation med kontinuerligt flöde som räddade hans liv. Lewis dog 5 veckor senare av leversvikt efter att ha hamnat i koma på grund av amyloidosen.

Prognos

Den totala prognosen är beroende av omfattningen av hjärtdysfunktion . Sämre resultat har setts när ekokardiografi visar väggtjocklek på vänster kammare, dålig systolisk funktion och allvarlig diastolisk dysfunktion.

Lätt kedja (AL-CM) Prognos: För lätt kedja amyloidos leder tidig upptäckt till bästa möjliga terapier som förlänger perioden av remission. Väl behandlad lätt kedja av hjärtamyloidos har en 4-års överlevnad på cirka 90 %. Hos patienter som genomgår stamcellstransplantation ökar den genomsnittliga överlevnaden till 10 år. Staging-system har utvecklats för att stratifiera sjukdomens svårighetsgrad, inklusive Mayo Biomarker Stage, som använder olika biomarkörer såsom troponin I , troponin T , BNP och NT-proBNP , och koncentrationer av fri lätt kedja.

Familjär (ATTR m -CM) prognos: På grund av det stora antalet variabler som är involverade i denna subtyp, varierar prognosen beroende på den specifika typen av familjär hjärtamyloidos. Variabler involverar mutant vs vildtyp transtyretinmutation och ålder för debut av symtom. I jämförelse med lätt kedja amyloidos är den familjära subtypen långsammare att utvecklas och har en mer gynnsam prognos. Val 122lle-mutationen (vanligaste orsaken till familjär hjärtamyloidos) har dock en 4-års överlevnadsgrad på 16 % med en genomsnittlig längd på 26 månader. En försening i erkännandet spelar en viktig faktor i denna minskade överlevnadsgrad.

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cardiac_amyloidosis&oldid=1136246152 "