HPV-positiv orofaryngeal cancer

Humant papillomvirus -positiv orofaryngeal cancer
Andra namn HPV16+ orofaryngeal cancer, HPV16+OPC
Image of human papilloma virus associated oropharyngeal cancer, under a microscope. The tissue has been stained to show the presence of the virus by in situ hybridisation
Mikroskopbild av tumör som visar HPV-positivitet genom in situ hybridisering
Specialitet Onkologi Edit this on Wikidata
Symtom Sår eller blåsa i munnen, svårigheter med tal, att svälja eller andas, svullnad i nacken, aptitlöshet, viktminskning och svaghet
Orsaker Mänskligt papillomvirus
Riskfaktorer oral sexuell kontakt
Diagnostisk metod Endoskopi , Biopsi , Färgning för p16 , CT-skanning ,
Differentialdiagnos Tobaksassocierad orofaryngeal cancer
Förebyggande Vaccination
Behandling Kirurgi , strålning , kemoterapi
Frekvens 22 000 fall globalt (2008)

Humant papillomvirus-positiv orofarynxcancer ( HPV-positiv OPC eller HPV+OPC ), är en cancer ( skivepitelcancer ) i halsen orsakad av humant papillomvirus typ 16-virus (HPV16). Tidigare var cancer i orofarynx (hals) associerad med användning av alkohol eller tobak eller båda, men majoriteten av fallen är nu associerade med HPV-viruset, förvärvat genom att ha oral kontakt med könsorganen ( oralt-genitalt sex ) av en person som har en genital HPV-infektion. Riskfaktorer inkluderar att ha ett stort antal sexpartners, en historia av oral-genitalt sex eller analsex , att ha en kvinnlig partner med en historia av antingen ett onormalt cellprov eller livmoderhalsdysplasi , med kronisk parodontit , och bland män, yngre ålder vid första samlag och en historia av genitala vårtor . HPV-positiv OPC anses vara en separat sjukdom från HPV-negativ orofarynxcancer (även kallad HPV-negativ OPC och HPV-OPC).

HPV-positiv OPC uppträder på ett av fyra sätt: som en asymtomatisk abnormitet i munnen som hittas av patienten eller en vårdpersonal som en tandläkare; med lokala symtom såsom smärta eller infektion vid tumörstället; med svårigheter med tal, att svälja och/eller andas; eller som en svullnad i nacken om cancern har spridit sig till lokala lymfkörtlar. Detektion av ett tumörsuppressorprotein , känt som p16 , används vanligtvis för att diagnostisera en HPV-associerad OPC. Omfattningen av sjukdomen beskrivs i det vanliga cancerstadiesystemet , med hjälp av AJCC TNM -systemet, baserat på T-stadiet (tumörens storlek och omfattning), N-stadiet (omfattningen av involvering av regionala lymfkörtlar ) och M-stadiet (om det finns spridning av sjukdomen utanför regionen eller inte), och kombineras till ett övergripande stadium från I–IV. Under 2016 utvecklades ett separat mellanlagringssystem för HPV+OPC, skilt från HPV-OPC.

Medan de flesta huvud- och halscancer har minskat i takt med att antalet rökare har minskat, har HPV-positiv OPC ökat. Jämfört med HPV-OPC-patienter tenderar HPV-positiva patienter att vara yngre, ha en högre socioekonomisk status och är mindre benägna att röka. Dessutom tenderar de att ha mindre tumörer, men är mer benägna att ha involvering av de cervikala lymfkörtlarna. I USA och andra länder har antalet fall av orofaryngeal cancer ökat stadigt, med incidensen av HPV-positiv OPC som ökar snabbare än minskningen av HPV-negativ OPC. Ökningen ses särskilt hos unga män i utvecklade länder, och HPV-positiva OPC står nu för majoriteten av alla OPC-fall. Ansträngningar görs för att minska förekomsten av HPV-positiv OPC genom att införa vaccination som inkluderar HPV-typerna 16 och 18, som finns i 95 % av dessa cancerformer, före exponering för viruset. Tidiga data tyder på en minskning av infektionsfrekvensen.

Tidigare var behandlingen av OPC radikal kirurgi, med ett tillvägagångssätt genom nacken och splittring av käkbenet, vilket resulterade i sjuklighet och dålig överlevnad. Senare strålbehandling med eller utan tillägg av kemoterapi ett mindre vanprydande alternativ, men med jämförbara dåliga resultat. Nu har nyare minimalt invasiva kirurgiska tekniker genom munnen förbättrat resultat; i högriskfall följs denna operation ofta av strålning och/eller kemoterapi. I avsaknad av högkvalitativa bevis för vilken behandling som ger bäst resultat, baseras ledningsbeslut ofta på en eller flera av följande: tekniska faktorer, trolig funktionsförlust och patientens preferenser. Förekomsten av HPV i tumören är förknippad med ett bättre svar på behandlingen och ett bättre resultat, oberoende av de behandlingsmetoder som används, och en nästan 60 % minskad risk att dö i cancern. De flesta återfall sker lokalt och inom det första året efter behandlingen. Användning av tobak minskar chanserna att överleva.

tecken och symtom

HPV+OPC uppträder på ett av fyra sätt: som en asymtomatisk abnormitet i munnen som hittas av patienten eller en vårdpersonal som en tandläkare; med lokala symtom såsom smärta eller infektion vid tumörstället; med svårigheter med tal, att svälja och/eller andas; eller som en svullnad i nacken (om cancern har spridit sig till lymfkörtlarna). Dessa kan åtföljas av mer allmänna symtom som aptitlöshet, viktminskning och svaghet.

Orsak

Elektronmikrofotografi av humant papillomvirus

De flesta slemhinneplatepitelcancer i huvud och hals , inklusive orofarynxcancer (OPC), har historiskt sett tillskrivits tobaks- och alkoholanvändning . Detta mönster har dock förändrats avsevärt sedan 1980-talet. Man insåg att vissa cancerformer uppstår i frånvaro av dessa riskfaktorer och ett samband mellan humant papillomvirus (HPV) och olika skivepitelcancer, inklusive OPC, beskrevs först 1983. Sedan dess har både molekylära och epidemiologiska bevis ackumulerats, med International Agency for Research on Cancer (IARC) som konstaterade att högrisk-HPV-typerna 16 och 18 är cancerframkallande hos människor, 1995, och 2007 att HPV var en orsak till oral cancer. Incidensen av humant papillomvirus (HPV)-positiv cancer (HPV+OPC) har ökat medan incidensen av HPV-negativ (HPV-OPC) cancer minskar, en trend som beräknas öka ytterligare under de kommande åren. Eftersom det finns markanta skillnader i klinisk presentation och behandling i förhållande till HPV-status, ses HPV+OPC nu som ett distinkt biologiskt och kliniskt tillstånd.

Humant HPV har länge varit inblandat i patogenesen av flera anogenitala cancerformer inklusive de i anus , vulva , vagina , livmoderhals och penis . År 2007 var det också inblandat av både molekylära och epidemiologiska bevis i cancer som uppstår utanför anogenitala området, nämligen orala cancerformer. HPV-infektion är vanligt bland friska individer och förvärvas genom oralsex . Även om mindre data finns tillgängliga, är prevalensen av HPV-infektion minst lika vanlig bland män som bland kvinnor, med 2004 uppskattningar på cirka 27 % bland amerikanska kvinnor i åldern 14–59.

HPV oral infektion föregår utvecklingen av HPV+OPC. Mindre skador i slemhinnan fungerar som en ingångsport för HPV, som därmed arbetar in i epitelets basala lager . Personer som testar positivt för oral infektion med HPV typ 16-virus (HPV16) har en 14 gånger ökad risk att utveckla HPV+OPC. Immunsuppression verkar vara en ökad riskfaktor för HPV+OPC. Individer med TGF-β1 genetiska variationer, speciellt T869C, är mer benägna att ha HPV16+OPC. TGF-β1 spelar en viktig roll för att kontrollera immunsystemet. År 1993 noterades att patienter med humant papillomvirus (HPV)-associerad anogenital cancer hade en fyra gånger ökad risk för tonsillar skivepitelcancer. Även om bevis tyder på att HPV16 är den främsta orsaken till OPC hos människor som inte utsätts för rökning och alkohol, har det inte alltid varit klart i vilken grad tobaks- och/eller alkoholanvändning kan bidra till att öka risken för HPV+OPC, men det verkar som att både rökning och HPV-infektion är oberoende och additiva riskfaktorer för att utveckla OPC. Kopplingen mellan HPV-infektion och orofarynxcancer är starkare i regioner av lymfepitelvävnad (tungbas och palatinatonsiller) än i regioner med stratifierat skivepitel (mjuk gom och uvula). Humant herpesvirus-8- infektion kan potentiera effekterna av HPV-16.

Riskfaktorer

Riskfaktorer inkluderar ett högt antal sexpartners (ökning med 25 % >= 6 partners), en historia av oral-genitalt sex (125 % >= 4 partners), eller analt–oralsex , en kvinnlig partner med en historia av antingen onormalt cellprov eller livmoderhalsdysplasi , kronisk parodontit och, bland män, sjunkande ålder vid första samlag och historia av genitala vårtor .

Patologi

Appearance of basaloid pattern of squamous cell cancer under the microscope
Basaloidmönster av skivepitelcancer

Cancer i orofarynx uppstår främst i lingual och palatin tonsill lymfoid vävnad som är kantad av respiratoriskt skivepitel mukosalt epitel, som kan invagineras i lymfvävnaden. Därför uppstår tumören först i dolda krypter. OPC graderas utifrån graden av skivepitel- och keratin- differentiering till väl, måttlig eller dåligt (hög) differentierad grad. Andra patologiska egenskaper inkluderar närvaron av fingerliknande invasion, perineural invasion , invasionsdjup och tumörens avstånd från resektionskanterna. Fenotypiska varianter inkluderar basaloid skivepitelcancer , en höggradig form ( se Chung Fig. 35-3(C) och illustration här). De är oftast icke-keratiniserande. HPV+OPC skiljer sig också från HPV-OPC genom att vara fokal snarare än multifokal och inte vara associerad med pre-malign dysplasi . HPV+OPC-patienter löper därför mindre risk att utveckla andra maligniteter i huvud- och halsregionen, till skillnad från andra primära huvud- och halstumörer som kan ha associerade andra neoplasmer, som kan uppstå samtidigt (synkront) eller en avlägsen tidpunkt (metakron). ), både inom huvud- och halsregionen eller längre bort. Detta tyder på att de onkogena förändringarna som produceras av viruset är spatialt begränsade snarare än relaterade till en fältdefekt.

Anatomi

Anatomi av orofarynx och omgivande strukturer

Orofarynx , på baksidan av munnen , bildar en cirkel och inkluderar tungbasen (bakre tredjedelen) nedanför, tonsillerna på varje sida och den mjuka gommen ovanför, tillsammans med svalgets väggar , inklusive främre epiglottis , epiglottiska valleculae och grenklyfta vid dess bas. Orofarynx är en av tre divisioner av det inre av svalget baserat på deras relation till intilliggande strukturer (nässvalget ( nasofarynx ), oral svalget (orofarynx) och struphuvudet ( laryngopharynx - även kallad hypopharynx), från topp till botten ). Svalget är ett halvcirkelformigt fibromuskulärt rör som förenar näshålorna ovanför till struphuvudet (röstlådan) och matstrupen (matstrupen), nedanför, där struphuvudet är beläget framför matstrupen.

Orofarynx ligger mellan munnen (munhålan) framtill och struphuvudet nedanför, vilket skiljer det från struphuvudet. Den övre gränsen för orofarynx markeras av den mjuka gommen och dess nedre gräns av epiglottis och tungroten. Orofarynx kommunicerar med munnen, framför genom vad som kallas orofaryngeal isthmus, eller isthmus i kranarna . Isthmus (dvs. anslutning) bildas ovanför av den mjuka gommen, nedanför av den bakre tredjedelen av tungan och på sidorna av palatoglossalbågarna . Den bakre tredjedelen av tungan, eller tungbasen, innehåller många folliklar av lymfatisk vävnad som bildar de linguala tonsillerna . Intill tungbasen är den linguala ytan av epiglottis, som kröker framåt, fäst vid tungan med median- och laterala glossoepiglottiska veck . Viken bildar små dalar som kallas epiglottiska valleculae. Sidoväggarna är markerade av två vertikala pelare på varje sida, pelarna i kranarna eller palatoglossalbågar. Mer korrekt benämns de separat för palatoglossalbågen anteriort och palatopharyngealbågen posteriort . Den främre bågen har fått sitt namn från den palatoglossala muskeln inom, som löper från den mjuka gommen till tungan ( glossus ), medan den bakre bågen på liknande sätt innehåller den palatofaryngeala muskeln som löper från den mjuka gommen till den laterala svalget. Mellan bågarna ligger ett triangulärt utrymme, tonsillar fossa i vilken ligger palatin tonsillen , ett annat lymfoid organ.

De yttre svalgväggarna som består av de fyra sammandragningsmusklerna utgör en del av sväljmekanismen . Den mikroskopiska anatomin består av fyra lager, från lumen och utåt, slemhinnan , submucosa , muskler och fibrosa eller fibrösa lager. Slemhinnan består av skiktat skivepitel, som i allmänhet är icke-keratiniserat, förutom när det utsätts för kroniska irriterande ämnen som tobaksrök. Submukosan innehåller aggregat av lymfoid vävnad.

Spridningsmönster

Cancer som uppstår i tonsillar fossa sprids till de cervikala lymfkörtlarna , i första hand de subdigastriska (övre hals) lymfkörtlarna (nivå II), med sekundär involvering av mitten (nivå III) och låga (nivå IV) halsknutor och ibland bakre halsknutor. noder (nivå V). Basen av tungcancer sprids till de subdigastriska och midjugulära noderna, och ibland bakre cervikala noder men när de ligger närmare mittlinjen är det mer sannolikt att ha bilateral nodalsjukdom. Tonsillcancer sprids sällan till den kontralaterala sidan såvida de inte involverar mittlinjen.

Mekanism

diagram of the genome of human papillomavirus
Genomisk struktur av HPV

Virologi

HPV-associerade cancerformer orsakas av högriskstammar av HPV, främst HPV-16 och HPV-18. HPV är ett litet DNA-virus utan hölje från papillomvirusfamiljen . Dess genom kodar för de tidiga (E) onkoproteinerna E5, E6 och E7 och de sena (L) kapsidproteinerna L1 och L2. Viruset får tillgång till slemhinnan genom mikrolesioner, där det infekterar basalskiktet av celler, som fortfarande kan föröka sig. Även om viruset inte replikerar i dessa celler, uttryck av dess tidiga gener proliferation och lateral expansion av basalcellerna. När detta flyttar viruspartiklarna in i de överliggande suprabasala lagren, sker sent viralt genuttryck, vilket möjliggör replikering av det cirkulära virala genomet ( se figur) och strukturella proteiner. När dessa trycks in i de mest ytliga slemhinneskikten, samlas kompletta viruspartiklar och frigörs.

Onkogenes

En ökad risk för HPV+OPC observeras mer än 15 år efter HPV-exponering, vilket tyder på en långsam utveckling av sjukdomen, liknande den som ses vid livmoderhalscancer. I förhållande till HPV-OPC är den onkogena molekylära utvecklingen av HPV+OPC dåligt förstådd. De två huvudsakliga virala onkoproteinerna av högrisk-HPV-typerna är E6 och E7. Dessa uttrycks konsekvent i maligna cellinjer, och om deras uttryck hämmas blockeras den maligna fenotypen av cancercellerna. Båda dessa onkoproteiner kan föreviga cellinjer, men är mer effektiva när båda uttrycks, eftersom deras separata molekylära roller är synergistiska . E6- och E7- onkogenerna integreras i värdcells-DNA, och onkoproteinerna de uttrycker stör en mängd övervägande antiproliferativa cellulära regleringsmekanismer . De binder till och inaktiverar de mest kända av dessa mekanismer, tumörsuppressorproteinerna p53 och retinoblastomproteinet pRB (pRb), vilket leder till genomisk instabilitet och sedan cellcykelavreglering ( se Chung et al., 2016 Fig. 35.2). Ytterligare, som ännu inte framkallats, krävs mekanismer för de sista stegen av malign transformation av HPV-infekterade celler.

HPV- och HPV+OPC är särskiljbara på molekylär nivå. Den naturligt förekommande ( vildtyp ) p53 är brett involverad i cellulära processer , inklusive autofagi , svar på DNA-skada, cellcykelreglering och åldrande , apoptos och generering av adenosintrifosfat (ATP) genom oxidativ fosforylering . Genen som kodar för p53 inaktiveras av E6 på proteinnivå och återfinns som vildtyp i HPV+OPC men muterad i HPV-OPC. I HPV+OPC p53 -proteinet accelererad nedbrytning av E6, vilket drastiskt minskar dess nivåer, medan det i HPV-OPC genomgår genetisk mutation , vilket kan resultera i syntes av ett onormalt p53-protein, som kanske inte bara är inaktivt som tumörsuppressor, men kan också binda och inaktivera valfri icke-muterad vildtyp p53, med en ökning av onkogen aktivitet. Även om p53-mutationer förekommer i HPV+OPC, är de mycket mindre vanliga än i HPV-OPC (26 % mot 48 %) och verkar inte påverka det kliniska resultatet.

pRb-proteinet inaktiveras av E7 i HPV+OPC, men i HPV-OPC är det p16-tumörsuppressordelen av pRb-tumörsuppressornätverket som inaktiveras. Även pRb-vägen inaktiveras av E7 istället för Cyclin Dl- amplifiering. CDKN2A är en tumörsuppressorgen som kodar för ett tumörsuppressorprotein, p16 (cyklinberoende kinashämmare 2A) och hämmar kinasaktiviteten hos de cyklinberoende kinaserna CDK4 och CDK6 , vilket i sin tur inducerar cellcykelstopp. p16-uttryck är cellcykelberoende och uttrycks fokalt i endast cirka 5–10 % av normalt skivepitel. Liksom de flesta HPV+-cancer, uttrycker HPV+OPC p16 men den senare fungerar inte som en tumörsuppressor, eftersom mekanismen genom vilken detta uppnås, pRb, har inaktiverats av E7. p16 är uppreglerad (överuttryckt) på grund av E7-relaterad förlust av pRB med minskad negativ återkoppling, medan den är nedreglerad i upp till 90 % av HPV-OPC. Detta diffusa överuttryck i tumörcellerna tillhandahåller en diagnostisk markör för HPV-inblandning. Även om HPV E6 och E7 minskar tumörsuppressoraktivitet, gör de det mindre än genetiska och epigenetiska processer gör i HPV-OPC.

Tonsillens epitel ( palatin och lingual ) delar liknande icke-keratiniseringsegenskaper med livmoderhalsen , där HPV-infektion spelar den största rollen i fall av livmoderhalscancer . Även E6 och E7 kan göra HPV+OPC mer immunogent än HPV-OPC, eftersom anti-E6- och E7- antikroppar kan detekteras hos dessa patienter. Detta kan i sin tur begränsa det maligna beteendet hos HPV+OPC och förekomsten av antikroppar har associerats med en bättre prognos, medan behandling kan förbättra tumörens immunogenicitet och därmed förbättra responsen, även om det inte är klart i vilken utsträckning. Resultaten är också förknippade med förbättrad adaptiv immunitet .

Diagnos

Photo of rhinoscope used to visualise the oropharynx through the nose
Rhinoscope används vid diagnos och övervakning
CT Scan of right tonsil cancer
CT-skanning i tvärplan , sett underifrån, visar en kontrastförstärkande höger tonsillmassa på grund av HPV+OPC

Biopsi

Första diagnosen kräver visualisering av tumören antingen genom munnen eller endoskopiskt genom näsan med hjälp av ett noshörningskop , illustrerat till höger, följt av biopsi . [ citat behövs ]

Att skilja HPV+OPC från HPV-OPC

HPV+OPC diagnostiseras vanligtvis i ett mer avancerat stadium än HPV-OPC, med 75–90% involvering av regionala lymfkörtlar. Dessutom är det mer sannolikt att HPV+OPC är dåligt differentierad med icke-keratiniserade eller basaloida celler.

Genetiska signaturer för HPV+ och HPV-OPC är olika. HPV+OPC är associerad med expressionsnivån av E6/E7-mRNA och pl6 . HPV16 E6/E7-positiva fall histopatologiskt av deras verrukösa eller papillära ( nippliknande ) struktur och koilocytos av den intilliggande slemhinnan. Ungefär 15 % av HNSCC orsakas av HPV16-infektion och det efterföljande konstitutiva uttrycket av E6 och E7, och vissa HPV-initierade tumörer kan förlora sina ursprungliga egenskaper under tumörprogression . Högrisk-HPV-typer kan associeras med oral karcinom, genom dysreglering av cellcykelkontroll , vilket bidrar till oral karcinogenes och överuttryck av mdm2, p27 och cathepsin B.

HPV+OPC karakteriseras inte bara av närvaron av HPV-16: endast uttrycket av virala onkogener i tumörcellerna plus serumnärvaron av E6- eller E7-antikroppar är otvetydigt avgörande för HPV+OPC.

Det finns ingen standard HPV-testmetod vid huvud- och halscancer, både in situ hybridisering (ISH) och polymeraskedjereaktion (PCR) används ofta. Båda metoderna har jämförbar prestanda för HPV-detektion, men det är viktigt att använda lämpliga känslighetskontroller . Immunhistokemi (IHC) färgning av vävnaden för p16 används ofta som ett kostnadseffektivt surrogat för HPV i OPC, jämfört med ISH eller PCR, men det finns en liten incidens av HPV-negativ p16-positiv sjukdom som står för cirka 5 % av HPV -OPC.

Iscensättning

Stadieindelning sker i allmänhet av UICC / AJCC TNM- systemet (tumör, noder, metastaser). Stadieindelningen baseras på klinisk undersökning , diagnostisk bildbehandling och patologi. Vid avbildning kan involverade lymfkörtlar verka cystiska , en egenskap hos HPV+OPC.

HPV+OPC har behandlats på samma sätt som stadiematchade och platsmatchade HPV icke-relaterad OPC, men dess unika egenskaper, som kontrasterar rökrelaterade HPV-OPC huvud- och halscancer, för vilka patienters demografi, komorbiditeter, riskfaktorer och karcinogenes skiljer sig markant, föreslår att ett distinkt stadiesystem utvecklas för att mer lämpligt representera sjukdomens svårighetsgrad och dess prognos. Standard AJCC TNM staging, såsom den sjunde upplagan (2009) medan prediktiv för HPV-OPC har inget prognostiskt värde i HPV+OPC. Den 8:e upplagan av AJCC TNM Staging Manual (2016) innehåller denna specifika iscensättning för HPV+OPC. Från och med 2018 behandlingsriktlinjer för att ta hänsyn till de olika resultat som observerats i HPV+OPC. Följaktligen är mindre intensiv (avintensifiering) användning av strålbehandling eller kemoterapi, såväl som specifik terapi, under utredning, vilket gör att HPV+OPC registreras i kliniska prövningar för att bevara sjukdomskontroll och minimera sjuklighet i utvalda grupper baserat på modifierad TNM-stadieindelning och rökstatus .

HPV+ cancer i orofarynx är iscensatt som (AJCC 8:e upplagan 2016): Tumörstadium

  • T0 ingen primär identifierad
  • T1 2 cm eller mindre i största dimension
  • T2 2–4 cm
  • T3 >4 cm, eller förlängning till lingualytan av epiglottis
  • T4 måttligt avancerad lokal sjukdom, invaderande struphuvud, yttre tungmuskel, mediala pterygoid, hård gom eller underkäken eller längre

Nodalskede

  • Nx regionala lymfkörtlar kan inte bedömas
  • N0 inga regionala lymfkörtlar inblandade
  • N1 en eller flera ipsilaterala noder inblandade, mindre än 6 cm
  • N2 kontralaterala eller bilaterala lymfkörtlar, mindre än 6 cm
  • N3-lymfkörtlar större än 6 cm

Kliniskt stadium

  • Steg I: T0N1, T1–2N0–1
  • Steg II: T0N2, T1–3N2, T3N0–2
  • Steg III: T0–3N3, T4N0-3
  • Steg IV: eventuella metastaser (M1)

Den publicerade litteraturen och pågående kliniska prövningar använder dock den äldre sjunde upplagan som inte skiljer mellan HPV+OPC och HPV-OPC - se Orofaryngeal Cancer - Stages . T-stegen är i huvudsak lika mellan AJCC 7 och AJCC 8. med två undantag. Tis ( carcinoma in situ ) har eliminerats och uppdelningen av T4 i substadier (t.ex. T4a) har tagits bort. De största förändringarna är i N-stadierna, och därmed det övergripande kliniska stadiet. N0 förblir densamma, men som med T-steget har delsteg som N2a eliminerats. Extrakapsulär förlängning (ECE), även kallad extranodal förlängning (ENE), vilket är invasion av tumören bortom lymfkörtelkapseln har eliminerats som ett stadiekriterium.

Detta resulterar i att en HPV+OPC-tumör ges ett lägre stadium än om det vore HPV-OPC. Till exempel skulle en 5 cm tumör med en ipsilateral nod involverad som är 5 cm stor men som har ECE betraktas som T3N3bM0 Steg IVB om HPV- men T3N1M0 Steg II om HPV+.

Förebyggande

Flaska med HPV-vaccin

Undvik exponering

Huvudartikel: HPV-associerad orofaryngeal cancermedvetenhet och förebyggande

Förebyggande av HPV+OPC innebär att undvika eller minska exponeringen för riskfaktorer där så är möjligt. [ citat behövs ]

Vaccination

Cirka 90 % av HPV+OPC bär HPV 16 och ytterligare 5 % typ 18. Dessa två typer är båda måltavlor för tillgängliga vacciner. HPV-vacciner som ges före exponering kan förhindra ihållande genital infektion och det därav följande precancerösa tillståndet. Därför har de en teoretisk potential att förhindra oral HPV-infektion. En översiktsstudie från 2010 har funnit att HPV16 oral infektion var sällsynt (1,3 %) bland de 3 977 friska försökspersonerna som analyserades.

Behandling

lokoregional sjukdomskontroll och förhindra spridning till avlägsna delar av kroppen ( metastaser ), samtidigt som kort- och långtidssjukligheten minimeras . Det finns inga högkvalitativa nivå I-bevis från prospektiva kliniska prövningar i HPV+OPC, därför måste behandlingsriktlinjerna förlita sig på data från behandling av OPC i allmänhet och från någon retrospektiv oplanerad deluppsättning av dessa studier, tillsammans med data för huvud- och halscancer i allmänhet . Behandling för OPC har traditionellt förlitat sig på strålbehandling , kemoterapi och/eller andra systemiska behandlingar och kirurgisk resektion. Beroende på stadium och andra faktorer kan behandlingen inkludera en kombination av metoder . Grundpelaren har varit strålbehandling i de flesta fall. en samlad analys av publicerade studier föreslog jämförbar sjukdomskontroll mellan strålning och operation, men högre komplikationsfrekvens för operation +/- strålning. Helst är en enkelmodalitet att föredra, eftersom trippelmodalitet är förknippat med mycket mer toxicitet, och ett multidisciplinärt team i ett stort centrum med höga patientvolymer rekommenderas.

Skillnader i svar på behandling mellan HPV-OPC och HPV+OPC kan innefatta skillnader i omfattningen och sättet på vilka cellulära tillväxtreglerande vägar förändras i de två formerna av OPC. Till exempel i HPV+OPC gör HPV E6- och E7-onkogenerna bara p53- och pRb-vägarna vilande, vilket lämnar möjligheten öppen för reaktivering av dessa vägar genom att nedreglera (reducera) uttrycket av onkogenerna. Detta i motsats till den muterade formen av p53 som finns i HPV-OPC som är associerad med behandlingsresistens. Dessutom föreslås det att effekterna av E6 och E7 på dessa vägar gör tumören mer strålkänslig, möjligen genom interferens med mekanismer som DNA-reparation , återpopulationssignalering och cellcykelomfördelning. Mikromiljön är också viktig, med strålning som ökar värdens immunsvar mot virala antigener som uttrycks på tumören. Det finns också ett samband mellan en ökning av tumörinfiltrerande lymfocyter och i cirkulerande vita blodkroppar hos HPV+OPC-patienter och bättre prognos. Detta innebär en roll för ett adaptivt immunsystem för att undertrycka tumörprogression .

Kirurgi

Historiskt sett tillhandahöll kirurgi den enda metoden för huvud- och halscancer. Kirurgisk behandling av OPC innebar betydande sjuklighet med en transcervikal (genom halsen), ofta involverad mandibulotomi, där käkbenet ( underkäken ) delas. Detta kallas en öppen kirurgisk teknik. Följaktligen minskade kirurgiska metoder till förmån för strålning. I USA minskade användningen av kirurgi från 41 % av fallen 1998 till 30 % 2009, året då Food and Drug Administration godkände användningen av de nyare teknikerna.

Dessa förbättringar av kirurgiska tekniker har gjort det möjligt för många tumörer att resekeras (ta bort) genom transorala (genom munnen) kirurgiska tillvägagångssätt (TOS), med användning av transoral endoskopisk huvud- och halskirurgi (HNS). Följaktligen användes kirurgi mer och ökade till 35 % av fallen år 2012. Detta tillvägagångssätt har bevisat säkerhet, effekt och tolerabilitet och inkluderar två huvudsakliga minimalt invasiva tekniker, transoral robotkirurgi (TORS) och transoral lasermikrokirurgi (TLM). Inga direkta jämförelser av dessa två tekniker har utförts, och kliniska prövningar i huvud- och halscancer som ECOG 3311 tillåter heller. De är förknippade med betydande postoperativ sjuklighet, beroende på omfattningen av resektion, men jämfört med äldre tekniker har de kortare sjukhusvistelse, snabbare återhämtning, mindre smärta och mindre behov av gastrostomi eller trakeostomi , och mindre långtidseffekter, som är minimala i frånvaro av postoperativ strålning (RT) eller kemoradiation (CRT). TORS har den praktiska fördelen att vinklade teleskop och roterande robotarmar ger bättre sikt. Resultaten av minimalt invasiva ingrepp kan också jämföras positivt med mer invasiva. I tidigt stadium av sjukdom, inklusive involvering av nacknoder, ger TORS en 2-års överlevnad på 80–90 %. TLM rapporteras på liknande sätt ha en femårsöverlevnad på 78 % och lokala kontrollfrekvenser på 85–97 %. Utöver tidig sjukdom har minimalinvasiv kirurgi använts i avancerade fall, med upp till 90 % lokal kontroll och sjukdomsspecifik överlevnad. Postoperativ sväljning var utmärkt hos 87 %, men långvarig dysfagi var associerad med större (T4) cancerformer, särskilt om tungbasen involverades.

Detaljerna i det kirurgiska tillvägagångssättet beror på platsen och storleken av den primära tumören och dess N-stadium. Halsdissektion för att undersöka de dränerande lymfkörtlarna kan utföras samtidigt eller som ett andra stadieingrepp. För tumörer i tonsill och lateral svalgvägg, och kliniskt nodnegativ (N0) sjukdom, involverar dissektion av halsen vanligtvis nivåer 2–4 ( se diagram i Dubner 2017 ) ipsilateralt . När noder är kliniskt involverade, kommer dissektion att bero på platsen och storleken på noden eller noderna. Vid tungbasprimärer, nära mittlinjen , rekommenderas bilateral dissektion.

Patologisk stadieindelning

En fördel med ett primärt kirurgiskt tillvägagångssätt är mängden patologisk information som görs tillgänglig, inklusive grad, marginalstatus och graden av involvering av lymfkörtlar. Detta kan förändra stadieindelningen, eftersom upp till 40 % av patienterna kan ha ett annat postoperativt patologiskt stadium jämfört med deras preoperativa kliniska stadium. I en studie fick 24 % sitt stadium reducerat (nedsänkt), vilket kan påverka efterföljande beslutsfattande, inklusive minskning av intensitet och sjuklighet. I Storbritannien Royal College of Pathologists (1998) standardiserat rapporteringen av kirurgiska marginaler, med två kategorier, "slemhinne" och "djup", och för varje skapat grupper baserat på det mikroskopiska avståndet från invasiv cancer till marginalen, enligt följande: mer än 5 mm (klar), 1–5 mm (nära) och mindre än 1 mm (inblandad).

Adjuvant postoperativ terapi

Data om användningen av postoperativ strålbehandling (PORT) är till stor del begränsad till historiska eller retrospektiva studier snarare än högkvalitativa randomiserade kliniska prövningar och baseras på den totala populationen av patienter med huvud- och halscancer, snarare än specifika studier av HPV+OPC, som skulle ha utgjort en mycket liten del av den studerade befolkningen. Trots kirurgisk excision är i de mer avancerade fallen lokal och regional recidiv av cancern, tillsammans med spridning utanför huvud- och halsregionen ( metastaser ) frekventa. Risken för efterföljande återkommande sjukdom har ansetts vara högst i de tumörer där patologin visar tumör vid resektionens marginaler (positiva marginaler), flera involverade regionala lymfkörtlar och förlängning av tumören utanför lymfkörtelns kapsel (extrakapsulär förlängning ), baserat på historisk erfarenhet av huvud- och halscancer. PORT introducerades på 1950-talet i ett försök att minska behandlingsmisslyckanden från enbart kirurgi. Även om PORT aldrig testats i en kontrollerad miljö, har PORT använts i stor utsträckning för detta ändamål. I en analys av kirurgisk behandlingsmisslyckande vid Memorial Sloan-Kettering Cancer Center hade patienter som behandlades med enbart kirurgi mellan 1960 och 1970 misslyckanden på 39 och 73 % för de med negativa respektive positiva kirurgiska marginaler. Dessa jämfördes med dem som fick PORT (med eller utan kemoterapi) från 1975 till 1980. Den senare gruppen hade lägre misslyckandefrekvens på 2 % respektive 11 %. Dessutom jämförde en randomiserad studie från 1970-talet (RTOG 73–03) preoperativ strålning med PORT, och fann lägre felfrekvens med den senare.

Tillägget av en annan behandlingsmodalitet kallas adjuvant (bokstavligen hjälpande) terapi, jämfört med dess användning som initial (primär) terapi, även kallad radikal terapi. Följaktligen har många av dessa patienter behandlats med adjuvant strålning, med eller utan kemoterapi. I ovanstående serie av rapporter om minimalt invasiv kirurgi fick många (30–80%) patienter adjuvant strålning. Funktionella utfall var dock sämre om strålning lades till operation och sämre om både strålning och kemoterapi användes. Stråldoseringen har i stort sett följt den som erhålls för all huvud- och halscancer, i denna miljö, baserat på risk. Historiskt sett har endast en randomiserad klinisk prövning behandlat optimal dos, fördelat patienter till två dosnivåer, stratifierade efter risk, men visade ingen skillnad i cancerkontroll mellan de låga och höga doserna (63 och 68,4 Gy), men en högre incidens av komplikationer vid högre doser. Följaktligen rekommenderades den lägre dosen på 57,6 Gy . Eftersom författarna använde ett fraktioneringssystem på 1,8 Gy per behandling, användes denna dos inte allmänt, utövare föredrar en större andel av 2 Gy för att producera en kortare behandlingstid och en något högre dos på 60 Gy i 2 Gy-fraktioner (30 dagligen) behandlingar). Ändå är 57,6 Gy i 1,8 Gy-fraktioner ekvivalent (isoeffektiv dos) med endast 56 Gy i 2 Gy-fraktioner. 60 Gy motsvarar de 63 Gy som används som låg dos i högriskgruppen. 60 Gy var också den dos som användes i RTOG 73–03. Därefter fanns det en tendens att intensifiera behandlingen vid huvud- och halscancer, och ett antal centra antog en dos på 66 Gy, åtminstone för de patienter med negativa tumöregenskaper. Effektiviteten av PORT i HPV+OPC får visst stöd från en kohortstudie (nivå 2b), även om antalet patienter var lågt och antalet händelser (återkommande sjukdom eller död) endast 7 %. En annan retrospektiv studie på befolkningsnivå (nivå 4) i SEER -databasen (1998–2011) drog slutsatsen att det fanns en total överlevnad men inte sjukdomsspecifik överlevnadseffekt av strålning hos 410 patienter med en enda lymfkörtel involverad, men använde endast univariat statistisk statistik . analys och innehöll ingen information om HPV-status. En efterföljande mycket större studie på en liknande population i National Cancer Database (2004–2013) med över 9 000 patienter fann en överlevnadsfördel, men detta var bara i HPV-OPC, inte i 410 HPV+OPC-patienter, och en efterföljande studie av 2 500 låg och medelhög risk HPV+OPC-patienter visade liknande total överlevnad oavsett om PORT gavs eller inte.

Avintensifiering

Medan färre studier har genomförts för att undersöka deintensifiering (de-eskalering) i denna miljö än i primär radikal strålning för denna cancer (se nedan), är det ett område för aktiv undersökning. I en enskild institutionsstudie fattades beslut om att minska stråldosen hos högriskpatienter med HPV+OPC från 66 till 60 Gy, vilket motsvarar faktiska bevis, och uppföljning har inte visat någon minskning av cancerkontrollen. Pågående försök, både i Nordamerika och Europa (som ECOG 3311 och PATHOS) använder 50 Gy som jämförelsearm. Komparatorn för 50 Gy valdes på grundval av (i) den utsökta känsligheten hos HPV+OPC för strålning, både in vitro och in vivo ; ECOG 1308 visar utmärkt sjukdomskontroll vid 54 Gy; och data som tyder på att 50 Gy i 1,43 Gy (isoeffektiv dos 43 Gy i 2,0 Gy) var tillräckligt för att elektivt behandla nacken. Andra studier, såsom MC1273 och DART-HPV har utvärderat doser så låga som 30–36 Gy. Att sänka stråldosen till 54 Gy identifierades som en av de viktiga framstegen inom klinisk cancer under 2018 av American Society of Clinical Oncology, under det allmänna temat "Less Is More: Preserving Quality of Life With Less Treatment". Kemoterapi har använts samtidigt med strålning i denna miljö, som vid primär behandling med radikal strålning, särskilt där patologiska egenskaper tyder på en högre risk för cancerrecidiv. Ett antal studier har föreslagit att detta inte förbättrar lokal kontroll, även om det tillför toxicitet.

Strålbehandling

Diagram of radiation therapy contours used in treating a right tonsillar cancer
Tvärgående strålningskonturer som används vid behandling av cancer som ses på CT-skanningen ovan och i maskininställning nedan
Person med HPV+OPC som tar emot IMRT PORT på Varian TruBeam linjäraccelerator med detalj av fasthållningsmasken
Photograph of patient receiving radiation for oropharyngeal cancer
Detail of mask covering head and neck

Oro över sjukligheten i samband med traditionell öppen kirurgisk en-block-resektion ledde till att man utforskade alternativa tillvägagångssätt med strålning. Intensitetsmodulerad strålbehandling ( IMRT ) kan ge god kontroll av primära tumörer samtidigt som den bevarar utmärkta kontrollfrekvenser, med minskad toxicitet för saliv- och svalgstrukturer jämfört med tidigare teknologi. HPV+OPC har visat ökad känslighet för strålning med snabbare regression, jämfört med HPV-OPC. Generellt sett kan strålning säkert levereras till den inblandade sidan ensam (ipsilateral), på grund av den låga frekvensen av återkommande cancer på den motsatta sidan (kontralateral), och signifikant mindre toxicitet jämfört med bilateral behandling. IMRT har en tvåårig sjukdomsfri överlevnad mellan 82 och 90 % och en tvåårig sjukdomsspecifik överlevnad upp till 97 % för stadium I och II.

Rapporterade toxiciteter inkluderar muntorrhet ( xerostomi ) från spottkörtelskada , 18 % (grad 2); svårigheter att svälja ( dysfagi ) från skador på sammandragningsmusklerna, struphuvudet och esofagussfinktern, 15 % (grad 2); subklinisk aspiration upp till 50 % (rapporterad förekomst av aspirationspneumoni cirka 14 %); hypotyreos 28–38 % vid tre år (kan vara upp till 55 % beroende på mängden sköldkörtel som exponeras för över 45 Gy- strålning; esofagusstenos 5 %; osteonekros i underkäken 2,5 %; och behov av att placera en gastrostomisond någon gång under eller upp till ett år efter behandlingen 4 % (upp till 16 % med längre uppföljning) Oro har uttryckts angående överdriven kort- och långtidstoxicitet, särskilt dysfagi och xerostomi, och därmed om standarddoser exponerar patienter med bättre prognoser utsätts för överbehandling och onödiga biverkningar.

Dosimetri

Sannolikheten för xerostomi efter ett år ökar med 5% för varje 1Gy ökning av dosen till öreskörteln . Doser över 25–30 Gy är associerade med måttlig till svår xerostomi. Liknande överväganden gäller för den submandibulära körteln , men xerostomi är mindre vanligt om endast en öreskörtelkörtel ingår i det utstrålade fältet och den kontralaterala submandibulära körteln skonas (mindre än 39 Gy) . struphuvudet och krikofaryngealt inlopp bestämmer risken för dysfagi (och därmed beroende av gastrostomisonden ). Tröskeln för denna toxicitet är volymberoende vid 55–60 Gy, med måttlig till allvarlig försämring av sväljning, inklusive aspiration, striktur och sondberoende över en medeldos på 47 Gy, med en rekommenderad dos till inferior constrictor på mindre än 41 Gy. Dostoxicitetsförhållandena för de övre och mellersta förträngningarna är branta, med en 20 % ökning av sannolikheten för dysfagi för varje 10 Gy. För sen dysfagi var tröskelmedelvärdet för totala sammandragningsdoser, för att begränsa frekvenser större än eller lika med grad 2 och 3 under 5 %, 58 respektive 61 Gy. För grad 2 dysfagi ökade frekvensen med 3,4 % per Gy. Doser över 30 Gy till sköldkörteln är associerade med måttlig till svår hypotyreos. Subjektiva, patientrapporterade utfall av livskvalitet korrelerar också med mottagen stråldos.

Ändrade fraktioneringssystem , såsom RTOG 9003 och RTOG 0129, har inte gett ytterligare fördelar. Stråldosrekommendationer fastställdes till stor del empiriskt i kliniska studier med få HPV+OPC-patienter och har varit oförändrade i ett halvt sekel, vilket gör det svårt att bestämma den optimala dosen för denna undergrupp. Ett vanligt tillvägagångssätt använder 70 Gy bilateralt och anteriort, såsom RTOG 9003 (1991–1997) och RTOG 0129 (2002–2005). För lateraliserad tonsillcancer ordineras vanligtvis unilateral halsstrålning, men för tungbasprimärer är bilateral halsstrålning vanligare, men unilateral strålning kan användas där tungbasskador är laterala.

Avintensifiering

Det har uttryckts oro för överdriven kort- och långtidstoxicitet, särskilt dysfagi och xerostomi, och därmed om standarddoser utsätter patienter med bättre prognoser för överbehandling och onödiga biverkningar. Aktuella toxiciteter har beskrivits som "inte tolererbara", och därav ett intensivt intresse för deeskalering.

Medan jämförelse med historiska kontroller har begränsat värde jämfört med randomiserade kliniska prövningar ( fas III ), har fas II- studier med reducerade stråldoser jämfört med den historiska standarden på 70 Gy genomförts. En studie med 54–60 Gy (en 15–20 % minskning, stratifierad efter respons på initial induktionskemoterapi) visade jämförbara nivåer av sjukdomskontroll med mycket lägre komplikationsfrekvens, jämfört med liknande studier, med 70 Gy, såsom ECOG 2399. Andelen patienter som lever efter 2 år var 95 % vid den högre dosen och 98 % vid den lägre dosen. På samma sätt för procentandelen fri från sjukdom (86 och 92%). Toxiciteterna minskade kraftigt från en incidens av grad 3 eller högre dysfagi och mukosit på 54 respektive 53 % till 9 %. En lägre incidens och svårighetsgrad av dysfagi innebär också att färre patienter behöver gastrostomimatning. En liknande jämförelse kan göras med poolade data från två RTOG-studier som använde 70 Gy (0129 och 0522).

Inga nya riktlinjer som specifikt handlar om HPV+OPC har ännu utvecklats, utanför kliniska prövningar. Indirekta data tyder på effekten av mindre intensiv behandling. En retrospektiv analys av avancerad (N+) HPV+OPC föreslog 96 % 5 års lokal kontroll med intensifierad strålning på 54 Gy och samtidig cisplatinbaserad kemoterapi. Slutsatserna från ovanstående par liknande fas II-studier har stöds av flera andra fas II-studier. En prospektiv studie ( ECOG 1308) visade liknande lokoregional kontroll med 54 Gy, och en annan studie, en hög patologisk fullständig svarsfrekvens vid 60 Gy. Quarterback-försöket visade jämförbara resultat mellan 56 och 70 Gy. och följdes av Quarterback 2, som jämförde 50 till 56 Gy. På samma sätt visade Optima-studien god sjukdomskontroll med doser mellan 45 och 50 Gy. Pågående studier, efter erfarenheterna från Mayo Clinic -studien (MC1273), som att Memorial Sloan Kettering Cancer Center undersöker doser så låga som 30Gy. Dessa studier användes alla långt under den tidigare standarddosen på 70 Gy. Eftersom långtidstoxicitet är associerad med stråldos, är det en prioritet att fastställa effektiviteten av lägre och därmed mindre sjukliga stråldoser, eftersom många HPV+-patienter kan förväntas ha långtidsöverlevnad.

Strålning används vanligtvis i kombination med kemoterapi, men kan också användas som en enda modalitet, särskilt i tidigare stadier, t.ex. T1-T2, N0-1, och dess användning i senare stadier undersöks i kliniska prövningar som RTOG 1333 som jämför enbart strålning med strålning med reducerad kemoterapi, hos icke- eller lättrökare.

Kemoterapi

Liksom med strålbehandlingsdata härrör den största delen av den tillgängliga kunskapen om effekten av kemoterapi från behandling av avancerad huvud- och halscancer snarare än specifika studier av HPV+OPC. Sedan 1976 har många kliniska studier jämfört CRT med enbart RT i den primära behandlingen av lokalt avancerade huvud- och halscancer och har visat en fördel för CRT i både överlevnad och lokal kontroll. Cisplatin anses vara standardmedlet, och en överlevnadsfördel sågs för de patienter som fick strålning med samtidig cisplatin. Trots detta har inga försök utförts som direkt jämför cisplatin med andra medel i detta sammanhang. Det andra medlet som används ofta är Cetuximab , en monoklonal antikropp riktad mot epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR). En överlevnadsfördel på 10 % vid tre år noterades när cetuximab gavs samtidigt med strålning (biostrålning). Cetuximab-studier avslutades innan man fick kännedom om HPV-status. Laboratoriestudier och kliniska studier om användbarheten av cetuximab i detta sammanhang är motstridiga. Den huvudsakliga toxiciteten är ett akneiformt utslag, men det hade inte jämförts direkt med cisplatin i HPV+OPC, förrän RTOG 1016 ( se Diskussion ) tog upp denna fråga. Analys av resultaten tre år efter att studien avslutades visar att cetuximab är sämre än cisplatin. Samtidig kemoterapi är också överlägsen enbart kemoterapi ( induktionskemoterapi) följt av strålning. Cetuximab visar ingen fördel när det läggs till cisplatin i kombination med strålning. Även om kemoterapi blev en behandlingsstandard baserad på kliniska prövningar och i synnerhet metaanalyser , indikerade en efterföljande populationsbaserad studie av patienter med OPC ingen fördel med tillägg av kemoterapi till strålning i varken HPV+OPC eller HPV-OPC, och signifikant oro för ökad toxicitet.

Kemoterapi har också en roll, i kombination med strålning, i den postoperativa miljön (adjuvant terapi). Vanligtvis används det där patologin hos det resekerade provet indikerar egenskaper associerade med hög risk för lokoregionalt återfall (t.ex. extrakapsulär förlängning genom involverade lymfkörtlar eller mycket nära marginaler). Den har visat förbättrad sjukdomsfri överlevnad och lokoregional kontroll i två mycket likartade kliniska prövningar på sådana högriskpatienter, EORTC 22931 (1994–2000) och RTOG 9501 (1995–2000). Men för HPV+OPC-patienter verkar sådan extrakapsulär spridning inte vara en negativ faktor och tillägget av kemoterapi till strålning i denna grupp gav ingen ytterligare fördel. Eftersom urvalsstorleken för att upptäcka en överlevnadsfördel är stor, med tanke på det lilla antalet händelser i denna grupp, kan dessa studier ha varit underdrivna och frågan om nyttan av att lägga till kemoterapi tas upp i en randomiserad klinisk prövning (ADEPT) med två års lokoregional kontroll och sjukdomsfri överlevnad som endpoint. Tillägg av kemoterapi till strålning ökar akut och sen toxicitet. I GORTEC-studien gav kemoterapi med docetaxel förbättrad överlevnad och lokoregional kontroll vid lokalt avancerad OPC, men var associerad med ökad mukosit och behov av matning genom gastrostomi. Kemoterapi och strålning är förknippade med en dödsrisk på 3–4 % i detta sammanhang. Det är oklart om den extra toxiciteten av att lägga till kemoterapi till strålning uppvägs av betydande kliniska fördelar i sjukdomskontroll och överlevnad.

Man tror att HPV+OPC-patienter har bättre nytta av strålbehandling och samtidig behandling med cetuximab än HPV-OPC-patienter som får samma behandling, och att strålning och cisplatin inducerar ett immunsvar mot en antigen tumör som förstärker deras effekt på cancercellerna. Även om incidensen av HPV-positivitet är låg (10–20 %), sågs en fördel för HPV+OPC i studier av både cetuximab och panitumumab , ett liknande anti-EGFR-medel, men inte en konsekvent interaktion med behandlingen, även om HPV+OPC tycks inte gynnas i samma utsträckning som HPV-OPC för andra linjens anti-EGFR-terapi, möjligen på grund av lägre EGFR-uttryck i HPV+OPC.

Val av behandlingsmetod

I avsaknad av bevis av hög kvalitet som jämför ett primärt kirurgiskt tillvägagångssätt med andra modaliteter, baseras beslut på faktorer som adekvat kirurgisk exponering och anatomiskt gynnsamma egenskaper för adekvat resektion, funktion efter behandling och livskvalitet . Ett sådant patientval kan göra det möjligt för dem att undvika sjukligheten av ytterligare adjuvansbehandling. I avsaknad av gynnsamma kirurgiska egenskaper förblir den primära valbehandlingen strålning med eller utan kemoterapi. Tumöregenskaper som gynnar ett icke-kirurgiskt tillvägagångssätt inkluderar invasion av tungbasen i den utsträckning som kräver resektion av 50 % eller mer av tungan, pterygoidmuskelpåverkan, förlängning in i parafarynxfettet som gränsar till halspulsådern, involvering av underkäken eller maxilla eller invasion av det prevertebrala utrymmet .

Lämpligheten av kirurgisk resektion är en viktig faktor för att bestämma rollen för postoperativ adjuvant terapi. I närvaro av en positiv marginal vid patologisk undersökning rekommenderar de flesta strålningsonkologer strålning till den primära platsen och samtidig kemoterapi. En negativ marginal är mer sannolikt att behandlas med lägre doser och en mindre behandlingsvolym. Också avlägsnandet av en skrymmande tumör kan möjliggöra minskad dos till intilliggande oinvolverade faryngeala strukturer och därmed mindre effekt på normal sväljning .

Cancerutfallen (lokal kontroll, regional kontroll och överlevnad) för transoral resektion följt av adjuvant terapi är jämförbara med primär kemoradiation, så att behandlingsbeslut beror mer på behandlingsrelaterad sjuklighet, funktionellt resultat och livskvalitet. Patientfaktorer måste också beaktas, inklusive allmän baslinjefunktionalitet, rökanamnes, anestesirisker, orofarynxfunktion, svälj- och luftvägsskydd och potential för rehabilitering. Patienternas preferenser är lika viktiga. Många kliniska prövningar pågår med fokus på deintensifiering, ofta med riskstratifiering, t.ex. Låg, Mellan- och Högrisk ( se Fundakowski och Lango, Tabell I ).

Kliniska beslut tar också hänsyn till sjukligheter, särskilt om cancerutfallen är jämförbara, till exempel är kirurgi förknippad med en risk för blödning mellan 5–10 % och 0,3 % risk för dödlig postoperativ blödning. Kirurgi kan också kompliceras av dysfagi , och medan de flesta patienter kan tolerera en diet den första postoperativa dagen, har långvarig användning av en sond rapporterats så hög som 10%. Patienter med större tumörer, involvering av tungbasen och som kräver postoperativ adjuvant terapi är mer benägna att behöva en långtidsmatningssonde. Sammantaget verkar funktion och livskvalitet relativt lika mellan operation med postoperativ strålning och primär kemoradiation, men HPV+OPC-patienter tenderar att ha bättre livskvalitet vid diagnos än HPV-OPC men kan drabbas av större förlust efter behandling.

Anatomiska överväganden kan också diktera preferenser för kirurgiska eller icke-kirurgiska tillvägagångssätt. Till exempel trismus , en skrymmande tunga, begränsad förlängning av halsen, framträdande tänder, torus mandibularis (en benig tillväxt på underkäken) eller begränsad bredd av underkäken skulle alla vara relativa kontraindikationer för operation. Tumörrelaterade överväganden inkluderar invasion av underkäken, skallbasen och omfattande inblandning av struphuvudet eller mer än hälften av tungbasen. Tekniska överväganden vid att erbjuda kirurgi som primär modalitet inkluderar den förmodade förmågan att uppnå adekvata marginaler i det resekerade provet och graden av resulterande defekt, eftersom nära eller positiva marginaler sannolikt kommer att resultera i efterföljande adjuvant terapi för att uppnå sjukdomskontroll, med resulterande ökad sjuklighet . Kostnaderna är svåra att uppskatta men en amerikansk studie, baserad på uppskattningar av 25 % av alla OPC-patienter som genomgår enbart kirurgi och 75 % kirurgi följt av adjuvant terapi, med hjälp av kriterierna för NCCN, fann att detta tillvägagångssätt var billigare än primär kemoradiation .

Tidiga sjukdomsstadier är förknippade med ett relativt gynnsamt resultat, för vilken enstaka modalitetsterapi rekommenderas, valet beror på tumörplacering och tillgänglighet. Till exempel kommer unilaterala tonsill- eller tungbastumörer i allmänhet att behandlas med transoral resektion och selektiv ipsilateral halsdissektion. Å andra sidan skulle en tung lesion i mittlinjen kräva bilateral halsdissektion, men i avsaknad av vad som anses vara negativ patologi (positiva marginaler, extrakapsulär förlängning) kommer sannolikt att behandlas med enbart kirurgi eller strålning inklusive ipsilaterala eller bilaterala halsstrålningsfält, med kirurgi för de fall där sannolikheten för adjuvant terapi är låg.

Men många HPV+OPC uppträder med involvering av lymfkörtlarna i nacken, och därmed ett högre sjukdomsstadium, vanligtvis kallad lokalt avancerad sjukdom. Denna grupp behandlas mestadels med multimodalitetsterapi, med undantag för en av de mer gynnsamma undergrupperna med små primära tumörer och lymfkörtelpåverkan begränsad till en enda nod som inte är större än 3 cm i storlek, som, som nämnts, anses vara tidigt stadium av sjukdom. De tre huvudsakliga alternativen för lokalt avancerad men opererbar sjukdom är resektion, halsdissektion och adjuvant terapi; kemoradiation (med möjlig räddningsoperation ); induktionskemoterapi följt av strålning eller kemoterapi. Det sista alternativet har dock inte fått stöd i kliniska prövningar som testade det. Det primära övervägandet vid kirurgi för lokalt avancerad sjukdom är att erhålla tillräckliga negativa marginaler och skona patienten postoperativ kemoradiation. Men detta måste vägas mot sjuklighet och funktionsförlust från omfattande resektion, särskilt där tungbasen är inblandad. För att undvika sådan sjuklighet föredras primär kemoradiation. Hanteringen av sjukdom i de cervikala lymfkörtlarna måste beaktas vid behandling av lokalt avancerad sjukdom. Riktlinjer för alla OPC föreskriver att ektrakapsulär förlängning ges postoperativ kemoradiation. Där grov halssjukdom är uppenbar initialt ges vanligen primär kemoradiation.

Patientpreferenser

Nuvarande riktlinjer är baserade på data för OPC som helhet, så att patienter i allmänhet behandlas oavsett HPV-status, men många kliniker och forskare överväger deintensifiering. Det är troligt att behandling av detta tillstånd kommer att fortsätta att utvecklas i riktning mot intensifiering, för att minimera funktionsförlust men bibehålla sjukdomskontroll. I avsaknad av specifika kliniska prövningar och riktlinjer måste patientens preferenser beaktas för att minimera kort- och långtidstoxicitet och funktionsförlust och optimera livskvaliteten, givet den förlängda överlevnaden som ofta ses. Detta kan handla om att utforska patienternas värderingar när det gäller avvägningar mellan sjukdomskontroll och negativa effekter av behandling. Patienter som har fått CRT som primär behandling för OPC sätter ett högt värde på överlevnad, och även om de var överens om att deintensifiering är önskvärt, var de ovilliga att byta ut mycket överlevnadsfördelar mot lägre toxicitet, även om de skulle vara mer benägna att avstå från kemoterapi än att acceptera minskad strålning.

Karcinom av okänd primär

I vissa situationer kan HPV+OPC presenteras med cervikala lymfkörtlar men ingen uppenbar sjukdom i en primär tumör (T0 N1-3) och klassas därför som skivepitelcancer av okänt primärt ursprung . Det förekommer hos 2-4 % av patienterna som uppvisar metastaserande cancer i livmoderhalsknutorna. Incidensen av HPV-positivitet ökar i samma takt som den som ses i OPC. I sådana situationer kan resektion av linguala och palatina tonsiller tillsammans med halsdissektion vara diagnostiskt och utgöra tillräcklig intervention, eftersom återfallsfrekvensen är låg. [ överdrivet många citat ]

Prognos

Närvaron av HPV i tumören har insetts vara en viktig faktor för att förutsäga överlevnad sedan 1990-talet.

Jämförelse med HPV-negativ orofaryngeal cancer

Tumör HPV-status är starkt associerad med positiv terapeutisk respons och överlevnad jämfört med HPV-negativ cancer, oberoende av den valda behandlingsformen och även efter justering för stadium. Medan HPV+OPC-patienter har ett antal gynnsamma demografiska egenskaper jämfört med HPV-OPC-patienter, står sådana skillnader endast för cirka tio procent av överlevnadsskillnaden mellan de två grupperna. Svarsfrekvenser på över 80 % rapporteras vid HPV+-cancer och treårig progressionsfri överlevnad har rapporterats till 75–82 % respektive 45–57 % för HPV+- och HPV-cancer, och förbättras med tiden. Det är troligt att HPV+OPC i sig är mindre maligna än HPV-OPC, eftersom patienter som behandlas med enbart kirurgi har en bättre överlevnad efter justering för stadium.

Bestämningsfaktorer för överlevnad

I RTOG klinisk prövning 0129, där alla patienter med avancerad sjukdom fick strålning och kemoterapi, identifierade en retrospektiv analys ( rekursiv partitioneringsanalys eller RPA) efter tre år tre riskgrupper för överlevnad (låg, medelhög och hög) baserad på HPV status, rökning, T-stadium och N-stadium ( se Ang et al., Fig. 2). HPV-status var den viktigaste bestämningsfaktorn för överlevnad, följt av rökhistoria och stadium. 64 % var HPV+ och alla var i låg- och mellanriskgruppen, med alla icke-rökare HPV+-patienter i lågriskgruppen. 82% av HPV+-patienterna levde efter tre år jämfört med 57% av HPV-patienterna, en 58% minskning av risken för dödsfall. Lokoregionalt misslyckande är också lägre vid HPV+, 14 % jämfört med 35 % för HPV-.

Bestämningsfaktorer för sjukdomsprogression

HPV-positivitet ger 50–60 % lägre risk för sjukdomsprogression och död, men tobaksbruk är en oberoende negativ prognostisk faktor. En samlad analys av HPV+OPC- och HPV-OPC-patienter med sjukdomsprogression i RTOG-studierna 0129 och 0522 visade att även om färre HPV+OPC upplevde sjukdomsprogression (23 mot 40 %), var mediantiden till sjukdomsprogression efter behandling liknande ( 8 månader). Majoriteten (65 %) av recidiverna i båda grupperna inträffade inom det första året efter behandlingen och var lokoregionala. Även om frekvensen av misslyckande i den motsatta halsen efter behandling av endast en sida är 2,4 %, är frekvensen av ett isolerat återfall i den motsatta halsen 1,7 %, och dessa var huvudsakligen där den primära tumören involverade mittlinjen. Men frekvensen av fel i den kontralaterala halsen är också högre för HPV+. Av de som återkommer på denna plats behandlades (räddades) nästan alla framgångsrikt genom ytterligare lokal behandling till motsatt hals.

Bestämningsfaktorer för metastaser

HPV+ minskade inte frekvensen av metastaser (cirka 45 % av patienterna upplevde progression), som huvudsakligen är till lungorna (70 %), även om vissa studier har rapporterat en lägre frekvens. med 3-åriga återfallsfrekvenser på cirka 10 % för patienter som behandlats med primär strålning eller kemoradiation. Även om återfall eller metastaser inträffar, ger HPV-positivitet fortfarande en fördel. Däremot är tobaksanvändning en oberoende negativ prognostisk faktor, med minskat svar på terapi, ökad återfallsfrekvens av sjukdomar och minskad överlevnad. De negativa effekterna av rökning ökar med mängden rökt, speciellt om det är större än 10 förpackningsår .

Prediktorer för överlevnad

Efter kemoradiation

har detaljerade nomogram härletts från denna datauppsättning kombinerad med RTOG 0522, vilket möjliggör förutsägelse av utfall baserat på ett stort antal variabler . Till exempel, en 71-årig gift icke-rökare gymnasieexamen med en prestationsstatus (PS) på 0, och ingen viktminskning eller anemi och en T3N1 HPV+OPC skulle förvänta sig att ha en progressionsfri överlevnad på 92 % vid 2 år och 88 % vid 5 år. En 60-årig ogift, rökfri gymnasieexamen med ett PS på 1, viktminskning och anemi och en T4N2 HPV+OPC skulle förvänta sig att ha en överlevnad på 70 % efter två år och 48 % efter fem år.

Efter operationen

Mindre detaljerad information är tillgänglig för dem som primärt behandlas med kirurgi, för vilka färre patienter är tillgängliga, såväl som låga återfallsfrekvenser (7–10 %), men funktioner som traditionellt har varit användbara för att förutsäga prognos vid andra huvud- och halscancer, verkar vara mindre användbar i HPV+OPC. Dessa patienter delas ofta in i tre riskgrupper:

  • Låg risk: Inga skadliga patologiska egenskaper
  • Mellanliggande risk: T3–T4 primär, perineural eller lymfvaskulär invasion, N2 (AJCC 7)
  • Hög risk: Positiva marginaler, ECE

Utveckling av andra cancerformer

HPV+OPC-patienter är mindre benägna att utveckla andra cancerformer, jämfört med andra huvud- och halscancerpatienter. En möjlig förklaring till den gynnsamma effekten av HPV+ är "den lägre sannolikheten för förekomst av 11q13-genamplifiering, vilket anses vara en faktor som ligger bakom snabbare och mer frekvent återfall av sjukdomen" Närvaro av TP53-mutationer, en markör för HPV-OPC, är förknippat med sämre prognos. Hög grad av p16-färgning anses vara bättre än HPV PCR-analys för att förutsäga strålbehandlingssvar.

Regionalt återfall efter operation

Risken för regional cancerrecidiv efter halsdissektion uppskattas ofta från en stor serie baserad på alla övre aerodigestive skivepitelcancer. I denna serie var de övergripande riskerna efter tre år per patologiskt stadium (AJCC 7):

  • pN0 4,7 %
  • pN1 4,9 %
  • pN2 12,1 %

Epidemiologi

År 2015 var skivepitelcancer i huvud- och halsregionen den femte vanligaste cancerformen förutom hudcancer, globalt, med en årlig incidens på 600 000 fall och cirka 60 000 fall årligen i USA och Europa. Den globala incidensen av svalgcancer 2013 uppskattades till 136 000 fall. För 2008 uppskattas den globala sjukdomsbördan för OPC 2008 till 85 000 fall, varav 22 000 var hänförliga till HPV, en populationshänförlig fraktion (PAF) på 26 %. Av dessa var 17 000 män och 4 400 kvinnor, 13 000 (60 %) var mellan 50 och 69 år och majoriteten av fallen (15 000) var i utvecklade regioner jämfört med utvecklingsregioner (6 400). Age Standardized Incident Rates (ASR) skiljer sig avsevärt mellan regioner och länder ( se de Martel et al., 2017 Fig. 2b). ASR för 2012 var högst i Europa (Ungern 3,0) och Nordamerika (USA 1,7) men mycket lägre i Afrika (≤ 0,3), Asien (≤ 0,6), Latinamerika (≤ 0,4) och Oceanien (≤ 0,2) ( annat än Australasien , Australien 0,9). Uppskattat genomsnittligt antal fall och ASR för USA under perioden 2008–2012 var 15 738 respektive 4,5. HPV+OPC var mycket vanligare hos män än hos kvinnor (12 638, 7,6 och 3 100, 1,7). Den högsta förekomsten av åldersgruppen var 60–69 och var högre hos kaukasier än hos andra raser.

HPV+OPC-patienter tenderar att vara yngre än HPV-patienter i allmänhet. Den kliniska presentationen förändras också från den "typiska" huvud- och halscancerpatienten med hög ålder och stor substansanvändning . Däremot är patienter med HPV+-cancer yngre (4:e–6:e decennierna), män (förhållandet 8:1) med ingen eller endast en minimal historia av rökning, i allmänhet kaukasiska, nått högre utbildningsnivå, är gifta och har högre inkomst. Riskfaktorerna för HPV-OPC och HPV+OPC tenderar att vara oberoende, med undantag för rökning som har en negativ effekt på båda. De presenterade funktionerna skiljer sig också mellan HPV+ och HPV-OPC. HPV+-tumörer har mindre primära lesioner (mindre än 4 cm) men mer avancerad nodalsjukdom som resulterar i högre TNM-stadium. Detta kan i sin tur överskatta svårighetsgraden av sjukdomsstatusen.

Trender

Det har funnits en global trend mot ökande OPC-incidens, särskilt i Nordamerika och norra Europa, men även i Taiwan, som har en mycket hög frekvens för all cancer i huvud- och halsregionen, ökade OPC-frekvensen snabbare mellan 1995 och 2009 än någon annan cancerplats. Den globala bördan av HPV+OPC ökade från 22 000 2008 till 29 000 2012 och PAF från 26 % till 31 %, och anses vara en epidemi . I USA var det uppskattade antalet fall 12 410 2008, 13 930 2013 och 17 000 för 2017. Av dessa fall har HPV+-cancer ökat jämfört med HPV-cancer, men ökningen av HPV+OPC överstiger minskningen av HPV-cancer. OPC resulterar i en total ökning av OPC. Ökningen av förekomsten av cancer i svalget står i kontrast till en marginell minskning av andra huvud- och halscancer. Som ett resultat har den vanligaste huvud- och halscancern förskjutits från struphuvudet till orofarynx. En undersökning av 23 länder mellan 1983 och 2002 visade en ökning av orofaryngeal skivepitelcancer som var särskilt märkbar hos unga män i ekonomiskt utvecklade länder. I Storbritannien ökade incidensen av oral och munhålecancer hos män med 51 %, från 7/100 000 till 11/100 000 mellan 1989 och 2006. I USA finns det en växande förekomst av HPV-associerade orofarynxcancer, i början av 1980-talet. för endast 7,5 % av fallen i USA, men 2016 var detta 70 %, kanske som ett resultat av förändrat sexuellt beteende, minskad popularitet för tonsillektomier, förbättrad radiologisk och patologisk utvärdering och förändringar i klassificeringen. Tonsillcancer och orofaryngeal cancer ökade i manlig övervikt mellan 1975 och 2004, trots minskningar av rökning. HPV-OPC minskade med minskande rökfrekvens från 1988 till 2004, medan HPV+OPC ökade med nästan 7,5 % per år från cirka 16 % av alla fall av OPC i början av 1980-talet till nästan 70 % 2004. Nedgången i rökning kan vara kopplat till den minskande andelen HPV-negativa cancerformer, medan förändringar i sexuell aktivitet kan återspeglas i en ökande andel HPV-positiva cancerformer. Nyligen, i USA, representerade HPV-associerade OPC cirka 60 % av OPC-fallen jämfört med 40 % under det föregående decenniet. År 2007, i USA, är incidensen av allmän OPC, inklusive icke-HPV-associerad, 3,2 fall per 100 000 män/år och 1,9 per 100 000 alla kön/år. Detta gör HPV+OPC till en av endast fem cancerformer som har ökat i incidens i USA sedan 1975. Den största ökningen av incidensen har inträffat hos patienter under 50 år.

Ökningen av incidensen av HPV-associerad OPC ses också i andra länder, som Sverige , med en incidens 2007 på över 80 % för cancer i tonsillerna, Finland och Tjeckien . Partner till patienter med HPV-positiv orofarynxcancer verkar inte ha förhöjd oral HPV-infektion jämfört med den allmänna befolkningen. I Australien var incidensen av HPV-associerad OPC 1,56 fall per 100 000 män/år (2001–2005), en ökning från 19 % (1987–90) till 47 % (2001–05) och 63,5 % (2006–2010). I Kanada ökade andelen fall av OPC som kan hänföras till HPV från 47 % 2000 till 74 % 2012.

Se även

Anteckningar

Bibliografi

Artiklar

Humant papillomvirus (HPV) och molekylärbiologi

Diagnos och iscensättning

Behandling

Kirurgi
Strålning
Kemoterapi och kemoterapi
Avintensifiering

Prognos

Epidemiologi

Böcker och konferenshandlingar

Kapitel, monografier, rapporter och avhandlingar

Webbplatser

Riktlinjer för behandling

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=HPV-positive_oropharyngeal_cancer&oldid=1136420814 "