Glukokinas
| GCK | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , FGQTL3, GK, GLK, HHF3, HK4, HKIV, HXKP, LGLK, MODY2, | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| externa ID:n för glukokinas | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Glukokinasidentifierare | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| _ | |||||||||
| EG nr. | 2.7.1.2 | ||||||||
| CAS-nr. | 9001-36-9 | ||||||||
| Databaser | |||||||||
| IntEnz | IntEnz-vy | ||||||||
| BRENDA | BRENDA inträde | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme-vy | ||||||||
| KEGG | KEGG inträde | ||||||||
| MetaCyc | Metabolisk väg | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB- strukturer | RCSB PDB PDBe PDB summa | ||||||||
| Genontologi | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Glukokinas ( EC 2.7.1.2 ) är ett enzym som underlättar fosforylering av glukos till glukos-6-fosfat . Glukokinas förekommer i celler i levern och bukspottkörteln hos människor och de flesta andra ryggradsdjur . I vart och ett av dessa organ spelar det en viktig roll i regleringen av kolhydratmetabolism genom att fungera som en glukossensor, vilket utlöser förändringar i metabolism eller cellfunktion som svar på stigande eller fallande nivåer av glukos, till exempel efter en måltid eller vid fasta . Mutationer i genen för detta enzym kan orsaka ovanliga former av diabetes eller hypoglykemi .
Glukokinas (GK) är ett hexokinasisozym , besläktat homologt med minst tre andra hexokinaser . Alla hexokinaser kan mediera fosforylering av glukos till glukos-6-fosfat (G6P), vilket är det första steget i både glykogensyntes och glykolys . Emellertid kodas glukokinas av en separat gen och dess distinkta kinetiska egenskaper gör att det kan tjäna en annan uppsättning funktioner. Glukokinas har en lägre affinitet för glukos än de andra hexokinaserna har, och dess aktivitet är lokaliserad till ett fåtal celltyper, vilket lämnar de andra tre hexokinaserna som viktigare beredare av glukos för glykolys och glykogensyntes för de flesta vävnader och organ. På grund av denna minskade affinitet varierar aktiviteten av glukokinas, under vanliga fysiologiska förhållanden , avsevärt beroende på koncentrationen av glukos.
Nomenklatur
Alternativa namn för detta enzym är: humant hexokinas IV, hexokinas D och ATP:D-hexos 6-fosfotransferas, EC 2.7.1.1 (tidigare 2.7.1.2). Det vanliga namnet, glukokinas, härrör från dess relativa specificitet för glukos under fysiologiska förhållanden.
Vissa biokemister har hävdat att namnet glukokinas bör överges som missvisande, eftersom detta enzym kan fosforylera andra hexoser under rätt förhållanden, och det finns avlägset besläktade enzymer i bakterier med mer absolut specificitet för glukos som bättre förtjänar namnet och EC 2.7. 1.2 . Ändå förblir glukokinas det namn som föredras i samband med medicin och däggdjursfysiologi .
Ett annat däggdjursglukoskinas, ADP-specifikt glukokinas , upptäcktes 2004. Genen är distinkt och liknar den för primitiva organismer. Det är beroende av ADP snarare än ATP (vilket tyder på möjligheten till mer effektiv funktion under hypoxi ), och den metaboliska rollen och betydelsen återstår att klarlägga.
Katalys
Substrat och produkter
Det huvudsakliga substratet av fysiologisk betydelse för glukokinas är glukos , och den viktigaste produkten är glukos-6-fosfat (G6P). Det andra nödvändiga substratet, från vilket fosfatet härrör, är adenosintrifosfat (ATP), som omvandlas till adenosindifosfat (ADP) när fosfatet avlägsnas. Reaktionen som katalyseras av glukokinas är:
ATP deltar i reaktionen i en form komplexbunden till magnesium (Mg) som en kofaktor . Vidare, under vissa förhållanden, kan glukokinas, liksom andra hexokinaser, inducera fosforylering av andra hexoser (6 kolsocker ) och liknande molekyler. Därför beskrivs den allmänna glukokinasreaktionen mer exakt som:
Bland hexossubstraten finns mannos , fruktos och glukosamin , men glukokinasets affinitet för dessa kräver koncentrationer som inte finns i celler för signifikant aktivitet.
Kinetik
Två viktiga kinetiska egenskaper skiljer glukokinas från de andra hexokinaserna, vilket gör att det kan fungera i en speciell roll som glukossensor.
- Glukokinas har en lägre affinitet för glukos än de andra hexokinaserna. Glukokinas ändrar konformation och/eller funktion parallellt med stigande glukoskoncentrationer inom det fysiologiskt viktiga intervallet 4–10 mmol/L (72–180 mg / dL ). Den är halvmättad vid en glukoskoncentration på cirka 8 mmol/L (144 mg/dL).
- Glukokinas hämmas inte av dess produkt, glukos-6-fosfat. Detta tillåter fortsatt signalutmatning (t.ex. för att utlösa insulinfrisättning ) mitt i betydande mängder av produkten
Dessa två funktioner tillåter den att reglera en "försörjningsdriven" metabolisk väg. Det vill säga att reaktionshastigheten styrs av tillgången på glukos, inte av efterfrågan på slutprodukter.
En annan utmärkande egenskap hos glukokinas är dess måttliga samverkan med glukos, med en Hill-koefficient ( nH ) på cirka 1,7. Glukokinas har endast ett enda bindningsställe för glukos och är det enda monomera regulatoriska enzym som är känt för att uppvisa substratkooperativitet. Karaktären av kooperativiteten har postulerats involvera en "långsam övergång" mellan två olika enzymtillstånd med olika aktivitetshastigheter. Om det dominerande tillståndet beror på glukoskoncentrationen, skulle det producera en uppenbar kooperativitet liknande den som observerats.
På grund av denna samverkan följer inte den kinetiska interaktionen mellan glukokinas och glukos den klassiska Michaelis-Menten-kinetiken . Snarare än en K m för glukos är det mer korrekt att beskriva en halvmättnadsnivå S 0,5 , som är den koncentration vid vilken enzymet är 50 % mättat och aktivt.
S 0,5 och nH extrapolerar till en "böjningspunkt" av kurvan som beskriver enzymaktivitet som en funktion av glukoskoncentrationen vid cirka 4 mmol/L . Med andra ord, vid en glukoskoncentration på cirka 72 mg/dL, vilket är nära den nedre delen av det normala området, är glukokinasaktiviteten mest känslig för små förändringar i glukoskoncentrationen.
Det kinetiska förhållandet med det andra substratet, MgATP, kan beskrivas med klassisk Michaelis-Menten-kinetik, med en affinitet på cirka 0,3–0,4 mmol/L, långt under en typisk intracellulär koncentration på 2,5 mmol/L. Det faktum att det nästan alltid finns ett överskott av ATP tillgängligt antyder att ATP-koncentrationen sällan påverkar glukokinasaktiviteten.
Den maximala specifika aktiviteten ( k cat , även känd som omsättningshastigheten) för glukokinas när det är mättat med båda substraten är 62/s.
pH-optimum för humant glukokinas identifierades först nyligen och är förvånansvärt högt, vid pH 8,5–8,7.
En "minimal matematisk modell" har utarbetats baserat på ovanstående kinetiska information för att förutsäga betacellglukosfosforyleringshastigheten (BGPR) för normalt ("vildtyp") glukokinas och de kända mutationerna. BGPR för vildtypsglukosinas är cirka 28 % vid en glukoskoncentration på 5 mmol/L, vilket indikerar att enzymet körs med 28 % av kapaciteten vid det vanliga tröskelvärdet för glukos för att utlösa insulinfrisättning.
Mekanism
Sulfhydrylgrupperna i flera cysteiner omger glukosbindningsstället . Alla utom cys 230 är väsentliga för den katalytiska processen, och bildar flera disulfidbryggor under interaktion med substraten och regulatorerna. Åtminstone i betacellerna bestäms förhållandet mellan aktiva och inaktiva glukokinasmolekyler åtminstone delvis av balansen mellan oxidation av sulfhydrylgrupper eller reduktion av disulfidbryggor.
Dessa sulfhydrylgrupper är ganska känsliga för cellernas oxidationsstatus, vilket gör glukokinas till en av de komponenter som är mest sårbara för oxidativ stress, särskilt i betacellerna.
Interaktiv vägkarta
Klicka på gener, proteiner och metaboliter nedan för att länka till respektive artiklar.
Strukturera
|
||||||||||||||||||||||||||||
Glukokinas är ett monomert protein med 465 aminosyror och en molekylvikt på cirka 50 kD . Det finns minst två klyftor, en för det aktiva stället , bindande glukos och MgATP, och den andra för en förmodad allosterisk aktivator som ännu inte har identifierats.
Detta är ungefär hälften så stort som de andra däggdjurshexokinaserna, som bibehåller en viss dimerisk struktur. Flera sekvenser och den tredimensionella strukturen av de viktigaste aktiva platserna. Den ATP-bindande domänen, till exempel, delas med hexokinaser, bakteriella glukokinaser och andra proteiner, och den gemensamma strukturen kallas ett aktinveck .
Genetik
Humant glukokinas kodas för av GCK- genen på kromosom 7 . Denna enda autosomala gen har 10 exoner . Gener för glukokinas i andra djur är homologa med humant GCK .
En utmärkande egenskap hos genen är att den börjar med två promotorregioner . Den första exonen från 5'-änden innehåller två vävnadsspecifika promotorregioner. Transkription kan börja vid endera promotorn (beroende på vävnaden) så att samma gen kan producera en något annorlunda molekyl i levern och i andra vävnader. De två isoformerna av glukokinas skiljer sig endast med 13–15 aminosyror vid den N-terminala änden av molekylen, vilket endast ger en minimal skillnad i struktur. De två isoformerna har samma kinetiska och funktionella egenskaper.
Den första promotorn från 5'-änden, hänvisad till som "uppströms" eller neuroendokrina promotorn, är aktiv i pankreatiska öceller, neural vävnad och enterocyter (tunntarmsceller) för att producera den "neuroendokrina isoformen " av glukokinas. Den andra promotorn, "nedströms" eller leverpromotorn, är aktiv i hepatocyter och styr produktionen av "leverisoformen". De två promotorerna har liten eller ingen sekvenshomologi och är separerade av en 30 kbp sekvens som ännu inte har visats medföra några funktionella skillnader mellan isoformer. De två promotorerna är funktionellt exklusiva och styrs av distinkta uppsättningar av regulatoriska faktorer, så att glukokinasuttryck kan regleras separat i olika vävnadstyper. De två promotorerna motsvarar två breda kategorier av glukokinasfunktion: I levern fungerar glukokinas som inkörsporten för "bulkbearbetningen" av tillgängligt glukos, medan det i de neuroendokrina cellerna fungerar som en sensor som utlöser cellresponser som påverkar kroppen- bred kolhydratmetabolism.
Fördelning mellan organsystem
Glukokinas har upptäckts i specifika celler i fyra typer av däggdjursvävnad: lever, bukspottkörtel, tunntarm och hjärna. Alla spelar en avgörande roll för att reagera på stigande eller fallande nivåer av blodsocker .
- De dominerande cellerna i levern är hepatocyterna , och GK finns uteslutande i dessa celler. Under matsmältningen av en kolhydratmåltid, när blodsockret är rikligt och insulinnivåerna är höga, tar hepatocyter bort glukos från blodet och lagrar det som glykogen . Efter avslutad matsmältning och absorption tillverkar levern glukos från både icke-glukossubstrat ( glukoneogenes ) och glykogen ( glykogenolys ), och exporterar det till blodet för att upprätthålla adekvata blodsockernivåer under fasta. Eftersom GK-aktiviteten stiger snabbt när glukoskoncentrationen stiger, fungerar den som en central metabolisk växel för att skifta leverns kolhydratmetabolism mellan matnings- och fastetillstånd. Fosforylering av glukos till glukos-6-fosfat av GK underlättar lagring av glukos som glykogen och bortskaffande genom glykolys. Den separata leverpromotorn tillåter att glukokinas regleras annorlunda i hepatocyter än i de neuroendokrina cellerna.
- Neuroendokrina celler i bukspottkörteln, tarmen och hjärnan delar några gemensamma aspekter av glukokinasproduktion, reglering och funktion. Dessa vävnader kallas kollektivt för "neuroendokrina" celler i detta sammanhang.
-
Betaceller och alfaceller i pankreasöarna
- Betaceller frisätter insulin som svar på stigande nivåer av glukos. Insulin gör det möjligt för många typer av celler att importera och använda glukos och signalerar levern att syntetisera glykogen. Alfaceller producerar mindre glukagon som svar på stigande glukosnivåer och mer glukagon om blodsockret är lågt. Glukagon fungerar som en signal till levern att bryta ner glykogen och frigöra glukos i blodet. Glukokinas i betaceller fungerar som en glukossensor, som förstärker insulinutsöndringen när blodsockret stiger.
- I bukspottkörtelns beta-cell är glukokinas ett nyckelregulatorenzym. Glukokinas är mycket viktigt för regleringen av insulinutsöndringen och har varit känt som pankreas beta-cellsensor. Mutationer i genen som kodar för glukokinas kan orsaka både hyperglykemi och hypoglykemi på grund av dess centrala roll i regleringen av insulinfrisättning.
-
Glukoskänsliga neuroner i hypotalamus
- Som svar på stigande eller fallande nivåer av glukos polariseras eller depolariseras celler i hypotalamus. Bland de neuroendokrina reaktionerna i det centrala nervsystemet på hypoglykemi är aktivering av det autonoma nervsystemets adrenerga svar . Glukokinas fungerar sannolikt även här som en glukossignal. Glukokinas har också hittats i celler i den främre hypofysen .
-
Enterocyter i tunntarmen
- Detta är det minst förstådda av glukokinassensorsystemen. Det verkar troligt att svar på inkommande glukos under matsmältningen spelar en roll i inkretinförstärkningen av insulinutsöndringen under en måltid, eller i genereringen av mättnadssignaler från tarm till hjärna.
-
Betaceller och alfaceller i pankreasöarna
Fördelning mellan arter
Leverglukokinas förekommer i stor utsträckning men inte universellt i hela ryggradsdjursarter. Genstrukturen och aminosyrasekvensen är mycket konserverade bland de flesta däggdjur (t.ex. är glukokinas från råtta och människa mer än 80 % homologt). Det finns dock några ovanliga undantag: Till exempel har den inte upptäckts hos katter och fladdermöss , även om vissa reptiler , fåglar , amfibier och fiskar har det. Huruvida glukokinas förekommer på liknande sätt i bukspottkörteln och andra organ har ännu inte fastställts. Det har postulerats att närvaron av glukokinas i levern återspeglar hur lätt kolhydrater kan inkluderas i djurens dieter .
Funktion och reglering
Det mesta av glukokinaset hos ett däggdjur återfinns i levern och glukokinas tillhandahåller ungefär 95 % av hexokinasaktiviteten i hepatocyter. Fosforylering av glukos till glukos-6-fosfat (G6P) av glukokinas är det första steget av både glykogensyntes och glykolys i levern.
När gott om glukos är tillgängligt fortsätter glykogensyntesen i periferin av hepatocyterna tills cellerna är fyllda med glykogen. Överskott av glukos omvandlas sedan alltmer till triglycerider för export och lagring i fettvävnad . Glukokinasaktiviteten i cytoplasman stiger och sjunker med tillgängligt glukos.
G6P, produkten av glukokinas, är det huvudsakliga substratet för glykogensyntes, och glukokinas har en nära funktionell och regulatorisk association med glykogensyntes. När de är maximalt aktiva verkar GK och glykogensyntas vara belägna i samma perifera områden av hepatocytcytoplasman där glykogensyntes sker. Tillförseln av G6P påverkar glykogensynteshastigheten inte bara som det primära substratet, utan genom direkt stimulering av glykogensyntas och hämning av glykogenfosforylas .
Glukokinasaktiviteten kan snabbt förstärkas eller dämpas som svar på förändringar i glukostillförseln, vanligtvis ett resultat av att äta och fasta. Reglering sker på flera nivåer och hastigheter och påverkas av många faktorer som påverkar huvudsakligen två generella mekanismer:
- Glukokinasaktivitet kan förstärkas eller minskas på några minuter genom verkan av det glukokinasregulatoriska proteinet ( GKRP). Verkningarna av detta protein påverkas av små molekyler som glukos och fruktos.
- Mängden glukokinas kan ökas genom syntes av nytt protein. Insulin är den huvudsakliga signalen för ökad transkription, och fungerar huvudsakligen genom en transkriptionsfaktor som kallas sterol regulatory element binding protein -1c (SREBP1c) i levern. Detta inträffar inom en timme efter en ökning av insulinnivåerna, som efter en kolhydratmåltid. [ citat behövs ]
Transkriptionell
Insulin som verkar via det sterolreglerande elementet bindande proteinet -1c (SREBP1c) tros vara den viktigaste direkta aktivatorn av glukokinasgentranskription i hepatocyter. SREBP1c är en grundläggande helix-loop-helix zipper (bHLHZ) transaktivator. Denna klass av transaktivatorer binder till "E-box"-sekvensen av gener för ett antal regulatoriska enzymer. Leverpromotorn i den första exonen av glukokinasgenen inkluderar en sådan E-box, som verkar vara det huvudsakliga insulinresponselementet i genen i hepatocyter. Man trodde tidigare att SREBP1c måste vara närvarande för transkription av glukokinas i hepatocyter, men det visades nyligen att glukokinastranskription utfördes normalt i SREBP1c knock-out möss. SREBP1c ökar som svar på en kost med hög kolhydrat, antas vara en direkt effekt av frekvent insulinhöjning. Ökad transkription kan upptäckas på mindre än en timme efter att hepatocyter exponerats för stigande insulinnivåer.
Fruktos-2,6-bisfosfat )
( F2,6P2 stimulerar också GK-transkription, det verkar som Akt2 snarare än SREBP1c. Det är inte känt om denna effekt är en av nedströmseffekterna av aktivering av insulinreceptorer eller oberoende av insulinverkan. Nivåer av
F2,6P2 spelar andra amplifierande roller vid glykolys i hepatocyter.
Andra transaktionsfaktorer som misstänks spela en roll i reglering av levercellstranskription inkluderar:
- Hepatisk nukleär faktor-4-alfa ( HNF4α ) är en föräldralös nukleär receptor som är viktig vid transkriptionen av många gener för enzymer av kolhydrat- och lipidmetabolism. Det aktiverar GCK -transkription.
- Uppströms stimulerande faktor 1 ( USF1 ) är en annan grundläggande helix-loop-helix zipper (bHLHZ) transaktivator.
- Hepatisk nukleär faktor 6 ( HNF6 ) är en transkriptionsregulator för homeodomän av "one-cut-klassen". HNF6 är också involverad i reglering av transkription av glukoneogena enzymer såsom glukos-6-fosfatas och fosfoenolpyruvatkarboxykinas .
Hormonell och diet
Insulin är det absolut viktigaste av de hormoner som har direkta eller indirekta effekter på glukokinasuttryck och aktivitet i levern. Insulin verkar påverka både glukokinastranskription och aktivitet genom flera direkta och indirekta vägar. Medan stigande i portvenen ökar glukokinasaktiviteten, förstärker den samtidiga ökningen av insulin denna effekt genom induktion av glukokinassyntes. Glukokinastranskriptionen börjar stiga inom en timme efter stigande insulinnivåer. Glukokinastranskription blir nästan oupptäckbar vid långvarig svält, allvarlig kolhydratbrist eller obehandlad insulinbrist diabetes.
Mekanismerna genom vilka insulin inducerar glukokinas kan involvera båda de huvudsakliga intracellulära vägarna för insulinverkan, den extracellulära signalreglerade kinaskaskaden (ERK 1/2) och fosfoinositid 3-kinas (PI3-K) kaskaden. Den senare kan fungera via FOXO1-transaktivatorn.
Som man kan förvänta sig med tanke på dess antagonistiska effekt på glykogensyntes, undertrycker glukagon och dess intracellulära andra budbärare cAMP glukokinastranskription och -aktivitet, även i närvaro av insulin.
Andra hormoner såsom trijodtyronin ( T3
. ) och glukokortikoider ger tillåtande eller stimulerande effekter på glukokinas under vissa omständigheter Biotin och retinsyra ökar GCK mRNA-transkription såväl som GK-aktivitet. Fettsyror i betydande mängder förstärker GK-aktiviteten i levern, medan långkedjig acyl-CoA hämmar den.
Lever
Glukokinas kan snabbt aktiveras och inaktiveras i hepatocyter av ett nytt regulatoriskt protein ( glukokinas regulatoriskt protein ), som verkar för att upprätthålla en inaktiv reserv av GK, som snabbt kan göras tillgänglig som svar på stigande nivåer av glukos i portvenen.
GKRP rör sig mellan kärnan och cytoplasman i hepatocyterna och kan vara bundna till mikrofilamentcytoskelettet . Den bildar reversibla 1:1-komplex med GK och kan flytta den från cytoplasman in i kärnan. Det fungerar som en kompetitiv hämmare med glukos, så att enzymaktiviteten reduceras till nästan noll när den är bunden. GK:GKRP-komplex är sekvestrerade i kärnan medan glukos- och fruktosnivåerna är låga. Nukleär sekvestrering kan tjäna till att skydda GK från nedbrytning av cytoplasmatiska proteaser . GK kan snabbt frisättas från GKRP som svar på stigande nivåer av glukos. Till skillnad från GK i betaceller är GK i hepatocyter inte associerat med mitokondrier.
Fruktos i små (mikromolära) mängder (efter fosforylering av ketohexokinas till fruktos-1-fosfat (F1P)) påskyndar frisättningen av GK från GKRP. Denna känslighet för närvaron av små mängder fruktos gör att GKRP, GK och ketohexokinas kan fungera som ett "fruktosavkänningssystem", vilket signalerar att en blandad kolhydratmåltid smälts och påskyndar utnyttjandet av glukos. Fruktos 6-fosfat (F6P) förstärker emellertid bindningen av GK genom GKRP. F6P minskar fosforylering av glukos av GK när glykogenolys eller glukoneogenes pågår. F1P och F6P binder båda till samma plats på GKRP. Det postuleras att de producerar 2 olika konformationer av GKRP, den ena kan binda GK och den andra inte.
Pankreas
Även om det mesta av glukokinaset i kroppen finns i levern, spelar mindre mängder i beta- och alfacellerna i bukspottkörteln, vissa hypotalamiska neuroner och specifika celler (enterocyter) i tarmen en alltmer uppskattad roll i regleringen av kolhydratmetabolismen. I samband med glukokinasfunktion kallas dessa celltyper gemensamt för neuroendokrina vävnader, och de delar vissa aspekter av glukokinasreglering och funktion, särskilt den vanliga neuroendokrina promotorn. Av de neuroendokrina cellerna är betacellerna i pankreasöarna de mest studerade och bäst förstådda. Det är troligt att många av de regulatoriska sambanden som upptäckts i betacellerna också kommer att existera i de andra neuroendokrina vävnaderna med glukokinas.
En signal för insulin
I betaceller på öar fungerar glukokinasaktivitet som en huvudsaklig kontroll för utsöndringen av insulin som svar på stigande nivåer av blodsocker. När G6P konsumeras initierar ökande mängder ATP en serie processer som resulterar i frisättning av insulin. En av de omedelbara konsekvenserna av ökad cellandning är en ökning av NADH- och NADPH -koncentrationerna (kollektivt kallade NAD(P)H). Denna förändring i redoxstatusen för betacellerna resulterar i stigande intracellulära kalciumnivåer , stängning av KATP - kanalerna , depolarisering av cellmembranet, sammanslagning av insulinsekretoriska granuler med membranet och frisättning av insulin i blodet.
Det är som en signal för insulinfrisättning som glukokinas utövar den största effekten på blodsockernivån och den övergripande riktningen för kolhydratmetabolismen. Glukos påverkar i sin tur både den omedelbara aktiviteten och mängden glukokinas som produceras i betacellerna.
Reglering i betaceller
Glukos förstärker omedelbart glukokinasaktiviteten genom samverkanseffekten.
En andra viktig snabbregulator av glukokinasaktivitet i betaceller sker genom direkt protein-proteininteraktion mellan glukokinas och det "bifunktionella enzymet" (fosfofruktokinas-2/fruktos-2,6-bisfosfatas), som också spelar en roll i regleringen av glykolys . Denna fysiska association stabiliserar glukokinas i en katalytiskt gynnsam konformation (något motsatt effekten av GKRP-bindning) som ökar dess aktivitet.
På så lite som 15 minuter kan glukos stimulera GCK- transkription och glukokinassyntes med hjälp av insulin. Insulin produceras av betacellerna, men en del av det verkar på betacells B-typ insulinreceptorer , vilket ger en autokrin positiv återkopplingsförstärkning av glukokinasaktivitet. Ytterligare amplifiering sker genom insulinverkan (via receptorer av A-typ) för att stimulera sin egen transkription.
Transkription av GCK -genen initieras genom den "uppströms" eller neuroendokrina promotorn. Denna promotor, i motsats till leverpromotorn, har element som är homologa med andra insulininducerade genpromotorer. Bland de troliga transaktionsfaktorerna är Pdx-1 och PPARy . Pdx-1 är en homeodomän transkriptionsfaktor involverad i differentieringen av bukspottkörteln. PPARγ är en nukleär receptor som svarar på glitazonläkemedel genom att öka insulinkänsligheten.
Association med insulinsekretoriska granulat
Mycket, men inte allt, av glukokinaset som finns i cytoplasman hos betaceller är associerat med insulinsekretoriska granulat och med mitokondrier. Andelen sålunda "bunden" faller snabbt som svar på stigande glukos- och insulinutsöndring. Det har föreslagits att bindning tjänar ett syfte som liknar det hepatiska glukokinas-reglerande proteinet - att skydda glukokinas från nedbrytning så att det är snabbt tillgängligt när glukosen stiger. Effekten är att förstärka glukokinassvaret på glukos snabbare än vad transkription skulle kunna göra det.
Undertryckande av glukagon i alfaceller
Det har också föreslagits att glukokinas spelar en roll i glukosavkänningen av alfacellerna i bukspottkörteln , men bevisen är mindre konsekventa och vissa forskare har inte funnit några bevis för glukokinasaktivitet i dessa celler. Alfaceller förekommer i bukspottkörtelns öar, blandade med betaceller och andra celler. Medan betaceller svarar på stigande glukosnivåer genom att utsöndra insulin, svarar alfaceller genom att minska glukagonutsöndringen . När blodsockerkoncentrationen sjunker till hypoglykemiska nivåer frisätter alfaceller glukagon. Glukagon är ett proteinhormon som blockerar insulinets effekt på hepatocyter, vilket inducerar glykogenolys, glukoneogenes och minskad glukokinasaktivitet i hepatocyter. I vilken grad glukossuppression av glukagon är en direkt effekt av glukos via glukokinas i alfaceller, eller en indirekt effekt medierad av insulin eller andra signaler från betaceller, är fortfarande osäker.
Hypotalamus
Medan alla neuroner använder glukos som bränsle, ändrar vissa glukosavkännande neuroner sina avfyringshastigheter som svar på stigande eller fallande nivåer av glukos. Dessa glukosavkännande neuroner är främst koncentrerade i den ventromediala kärnan och den bågformade kärnan i hypotalamus , som reglerar många aspekter av glukoshomeostas (särskilt svaret på hypoglykemi), bränsleutnyttjande, mättnad och aptit samt viktupprätthållande . Dessa neuroner är mest känsliga för glukosförändringar i glukosintervallet 0,5–3,5 mmol/L.
Glukokinas har hittats i hjärnan i stort sett samma områden som innehåller glukosavkännande neuroner, inklusive båda hypotalamuskärnorna. Hämning av glukokinas upphäver det ventromediala kärnans svar på en måltid. Men glukosnivåerna i hjärnan är lägre än plasmanivåerna, vanligtvis 0,5–3,5 mmol/L. Även om detta intervall överensstämmer med känsligheten hos de glukosavkännande neuronerna, ligger det under den optimala böjningskänsligheten för glukokinas. Antagandet, baserat på indirekta bevis och spekulationer, är att neuronalt glukokinas på något sätt exponeras för plasmaglukosnivåer även i neuronerna.
Enterocyter och inkretin
Även om glukokinas har visat sig förekomma i vissa celler (enterocyter) i tunntarmen och magen, har dess funktion och reglering inte utarbetats. Det har föreslagits att även här fungerar glukokinas som en glukossensor, vilket tillåter dessa celler att tillhandahålla en av de tidigaste metaboliska svaren på inkommande kolhydrater. Man misstänker att dessa celler är involverade i inkretinfunktioner .
Klinisk signifikans
Eftersom insulin är en av, om inte den viktigaste, regulatorer av glukokinassyntes, minskar diabetes mellitus av alla typer glukokinassyntes och aktivitet genom en mängd olika mekanismer. Glukokinasaktivitet är känslig för den oxidativa stressen hos celler, särskilt betacellerna.
Åtminstone 497 mutationer av den humana glukokinasgenen GCK har upptäckts, som kan förändra effektiviteten av glukosbindning och fosforylering, öka eller minska känsligheten för betacellsinsulinsekretion som svar på glukos, och producera kliniskt signifikant hyperglykemi eller hypoglykemi .
Diabetes mellitus
GCK- mutationer minskar den funktionella effektiviteten hos glukokinasmolekylen. Heterozygositet för alleler med reducerad enzymaktivitet resulterar i en högre tröskel för insulinfrisättning och ihållande, mild hyperglykemi. Detta tillstånd kallas mognadsdiabetes hos unga , typ 2 (MODY2). Den senaste översikten av GCK- mutation som observerades hos patienter hävdar 791 mutationer, varav 489 tros orsaka MODY-diabetes och därför minskar den funktionella effektiviteten hos glukokinasmolekylen.
Homozygositet för GCK- alleler med nedsatt funktion kan orsaka allvarlig medfödd insulinbrist, vilket resulterar i ihållande neonatal diabetes .
Hyperinsulinemisk hypoglykemi
Vissa mutationer har visat sig öka insulinutsöndringen. Heterozygositet för förstärkning av funktionsmutationer minskar tröskelvärdet för glukos som utlöser insulinfrisättning. Detta skapar hypoglykemi av olika mönster, inklusive övergående eller ihållande medfödd hyperinsulinism , eller fastande eller reaktiv hypoglykemi som uppträder vid en högre ålder. Den senaste översikten av GCK -mutationer som observerades hos patienter hävdade att 17 GCK- mutationer orsakade hyperinsulinemisk hypoglykemi.
Homozygositet för förstärkning av funktionsmutationer har inte hittats.
Forskning
Flera läkemedelsföretag forskar om molekyler som aktiverar glukokinas i hopp om att det ska vara användbart vid behandling av både typ 1- och typ 2-diabetes .
externa länkar
- Glaser B (2013-01-24). "Familiär hyperinsulinism" . GeneReviews . Seattle WA: University of Washington, Seattle. PMID 20301549 . NBK1375.
- De León DD, Stanley CA (23 januari 2014). "Permanent neonatal diabetes mellitus" . I Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (red.). GeneReview . Seattle WA: University of Washington, Seattle. PMID 20301620 . NBK1447.
externa länkar
- Glukokinas vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
|
PDB galleri
| |
|---|---|
|
