Tienamycin

Tienamycin
Thienamycin.png
Namn
Föredraget IUPAC-namn
(5R , 6S ) -3-[(2-aminoetyl)sulfanyl]-6-[( IR )-1-hydroxietyl]-7-oxo-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en- 2-karboxylsyra
Identifierare
3D-modell ( JSmol )
ChEMBL
ChemSpider
UNII
  • InChI=1S/C11H16N2O4S/c1-5(14)8-6-4-7(18-3-2-12)9(11(16)17)13(6)10(8)15/h5-6, 8,14H,2-4,12H2,1H3,(H,16,17)/t5-,6-,8-/m1/  check s1Y
    Nyckel: WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N  check Y
  • InChI=1/C11H16N2O4S/c1-5(14)8-6-4-7(18-3-2-12)9(11(16)17)13(6)10(8)15/h5-6, 8,14H,2-4,12H2,1H3,(H,16,17)/t5-,6-,8-/m1/s1
    Nyckel: WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQBH
  • O=C(O)/C1=C(\SCCN)C[C@H]2N1C(=O)[C@H]2[C@H](O)C
Egenskaper
C11H16N2O4S _ _ _ _ _ _ _ _
Molar massa 272,32 g/mol
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
check  Y ( vad är check☒ Y N ?)

Tienamycin (även känd som thienpenem ) är en av de mest potenta naturligt framställda antibiotika som hittills är kända, upptäcktes i Streptomyces cattleya 1976. Tienamycin har utmärkt aktivitet mot både Gram-positiva och Gram-negativa bakterier och är resistent mot bakteriella β- laktamasenzymer . Tienamycin är en zwitterjon vid pH 7.

Historia

1976 visade sig jäsningsbuljonger erhållna från jordbakterien Streptomyces cattleya vara aktiva i en screening för inhibitorer av peptidoglykanbiosyntes. Inledande försök att isolera den aktiva föreningen visade sig vara svåra på grund av dess kemiska instabilitet. Efter många försök och omfattande rening isolerades materialet slutligen i >90 % renhet, vilket möjliggjorde strukturell belysning av tienamycin 1979 (Figur 1).

Figur 1. Tienamycins struktur (med systematisk numrering

Tienamycin var den första bland den naturligt förekommande klassen av karbapenemantibiotika som upptäcktes och isolerades. Karbapenemer liknar sin struktur till sina antibiotika "kusiner" penicilliner . Liksom penicilliner innehåller karbapenemer en β-laktamring (cyklisk amid) smält till en femledad ring. Karbapenemer skiljer sig i struktur från penicilliner genom att inom den femledade ringen ersätts ett svavel med en kolatom (C1) och en omättnad finns mellan C2 och C3 i den femledade ringen. [ citat behövs ]

Handlingsmekanism

In vitro använder tienamycin ett liknande verkningssätt som penicilliner genom att störa cellväggssyntesen (peptidoglykanbiosyntes) av olika grampositiva och gramnegativa bakterier ( Staphylococcus aureus , Staphylococcus epidermidis , Pseudomonas aeruginosa för att nämna några). Även om tienamycin binder till alla penicillinbindande proteiner (PBP) i Escherichia coli , binder det företrädesvis till PBP-1 och PBP-2, som båda är associerade med förlängningen av cellväggen.

Till skillnad från penicilliner, som görs ineffektiva genom snabb hydrolys av β-laktamasenzymet som finns i vissa bakteriestammar, förblir tienamycin antimikrobiellt aktivt. Tienamycin visade hög aktivitet mot bakterier som var resistenta mot andra β-laktamasstabila föreningar ( cefalosporiner ), vilket framhävde tienamycins överlägsenhet som ett antibiotikum bland β-laktamer .

Biosyntes

Bildandet av tienamycin tros ske genom en annan väg än klassiska β-laktamer (penicilliner, cefalosporiner). Produktion av klassiska β-laktamer i både svampar och bakterier sker genom två steg: Först, kondensation av l - cystein , l - valin och l -α-aminoadipinsyra genom ACV-syntetas (ACVS, ett icke-ribosomalt peptidsyntetas ) och sedan cyklisering av denna bildade tripeptid av isopenicillin N-syntetas (IPNS). [ citat behövs ]

Genklustret ( thn ) för biosyntesen av tienamycin från S. cattleya identifierades och sekvenserades 2003, vilket ger insikt i den biosyntetiska mekanismen för tienamycinbildning. Biosyntesen tros dela egenskaper med biosyntesen av de enkla karbapenemerna , som börjar med kondensationen av malonyl-CoA med glutamat-5-semialdehyd för att bilda pyrrolinringen . β-laktamen bildas sedan av ett β-laktamsyntetas, som använder ATP , vilket ger en karbapenam . Vid någon senare tidpunkt måste oxidation till karbapenem och ringinversioner ske. [ citat behövs ]

Hydroxietylsidokedjan av tienamycin tros vara ett resultat av två separata metylöverföringar från S-adenosylmetionin . Enligt de föreslagna genfunktionerna kan ThnK, ThnL och ThnP katalysera dessa metylöverföringssteg. Ett β-laktamsyntetas (ThnM) tros katalysera bildningen av β-laktamringen sammansmält med den femledade ringen. Hur cysteaminylsidokedjan är inkorporerad är i stort sett okänt, även om ThnT, ThnR och ThnH är involverade i bearbetningen av CoA till cysteamin för användning i vägen. Olika oxidationer fullbordar biosyntesen. [ citat behövs ]

Total syntes

Figur 3. Total syntes av (+)-tienamycin
Figur 4. Stereoselektiv bildning av laktamringen

På grund av låg titer och svårigheter att isolera och rena tienamycin producerat genom fermentering, är total syntes den föredragna metoden för kommersiell produktion. Ett flertal metoder finns tillgängliga i litteraturen för total syntes av tienamycin. En syntetisk väg ges i figur 3.

Start-β-laktamen för vägen som anges ovan kan syntetiseras med hjälp av följande metod (Figur 4):

Klinisk användning

Eftersom tienamycin sönderdelas i närvaro av vatten , är det opraktiskt för klinisk behandling av bakteriella infektioner, så stabila derivat skapades för medicinsk konsumtion. Ett sådant derivat, imipenem , formulerades 1985. Imipenem, ett N -formimidoylderivat av tienamycin, metaboliseras snabbt av ett njurdipeptidasenzym som finns i människokroppen. För att förhindra dess snabba nedbrytning administreras imipenem normalt samtidigt med cilastatin , en hämmare av detta enzym. [ citat behövs ]

  1. ^   Nicolaou, KC ; Sorensen, Erik (1996). Klassiker i total syntes . VCH Publishers. s. 255 , 260. ISBN 3-527-29231-4 .
  2. ^ Kahan, JS, Kahan, FM, Goegelman, R., Currie, SA, Jackson, M., Stapley, EO, Miller, TW, Miller, AK, Hendlin, D., Mochales, S., Hernandez, S., Woodruff, HB. (1976). "Abstracts XVI, Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, Ill". 227 . {{ citera tidskrift }} : Citera tidskrift kräver |journal= ( hjälp ) CS1 underhåll: flera namn: lista över författare ( länk )
  3. ^ a b   Silver, LL (2011). "Kapitel 2, Rationella tillvägagångssätt för upptäckt av antibiotika: pre-genomisk riktad och fenotypisk screening". I Dougherty, T.; Pucci, MJ (red.). Antibiotikaupptäckt och utveckling . Springer. s. 46 –47. doi : 10.1007/978-1-4614-1400-1_2 . ISBN 978-1-4614-1400-1 .
  4. ^   Kahan JS, Kahan FM, Goegelman R, et al. (1979). "Tienamycin, ett nytt betalaktamantibiotikum. I. Upptäckt, taxonomi, isolering och fysikaliska egenskaper" . J. Antibiot . 32 (1): 1–12. doi : 10.7164/antibiotika.32.1 . PMID 761989 .
  5. ^   Bradley JS, Garau J, Lode H, Rolston KV, Wilson SE, Quinn JP (1999). "Karbapenemer i klinisk praxis: en guide till deras användning vid allvarlig infektion". Int. J. Antimicrob. Agenter . 11 (2): 93–100. doi : 10.1016/S0924-8579(98)00094-6 . PMID 10221411 .
  6. ^    Spratt BG, Jobanputra V, Zimmermann W (1977). "Bindning av tienamycin och klavulansyra till de penicillinbindande proteinerna i Escherichia coli K-12" . Antimikrob. Agenter Chemother . 12 (3): 406–9. doi : 10.1128/aac.12.3.406 . PMC 429926 . PMID 334066 .
  7. ^   Romagnoli MF, Fu KP, Neu HC (1980). "Tienamycins antibakteriella aktivitet mot multiresistenta bakterier - jämförelse med beta-laktamasstabila föreningar". J. Antimicrob. Kemother . 6 (5): 601–6. doi : 10.1093/jac/6.5.601 . PMID 6967870 .
  8. ^   Núñez LE, Méndez C, Braña AF, Blanco G, Salas JA (2003). "Det biosyntetiska genklustret för beta-laktam karbapenem tienamycin i Streptomyces cattleya" . Chem. Biol . 10 (4): 301–11. doi : 10.1016/S1074-5521(03)00069-3 . PMID 12725858 .
  9. ^ Houck, DR, Kobayashi, K., Williamson, JM, Floss, HG (1986). "Stereokemi av metylering i tienamycinbiosyntes: exempel på en metylöverföring från metionin med bibehållande av konfiguration". J. Am. Chem. Soc . 108 (17): 5365–5366. doi : 10.1021/ja00277a063 . {{ citera tidskrift }} : CS1 underhåll: flera namn: lista över författare ( länk )
  10. ^    Freeman MF, Moshos KA, Bodner MJ, Li R, Townsend CA (2008). "Fyra enzymer definierar inkorporeringen av koenzym A i tienamycinbiosyntesen" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 105 (32): 11128–33. Bibcode : 2008PNAS..10511128F . doi : 10.1073/pnas.0804500105 . PMC 2516261 . PMID 18678912 .
  11. ^ Hanessian, S., Desilets, D., Bennani, YL. (1990). "En ny ringförslutningsstrategi för karbapenemer: den totala syntesen av (+)-tienamycin". J. Org. Chem . 55 (10): 3098–3103. doi : 10.1021/jo00297a026 . {{ citera tidskrift }} : CS1 underhåll: flera namn: lista över författare ( länk )
  12. ^   Tatsuta K, Takahashi M, Tanaka N, Chikauchi K (2000). "Ny syntes av (+)-4-acetoxi-3-hydroxietyl-2-azetidinon från kolhydrat. En formell total syntes av (+)-tienamycin" . J. Antibiot . 53 (10): 1231–4. doi : 10.7164/antibiotics.53.1231 . PMID 11132974 .
Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Thienamycin&oldid=1144217248 "