Arginase
| Arginase | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Ribbon diagram av human arginas I trimer. PDB-
| |||||||||
| postidentifierare | |||||||||
| EG nr. | 3.5.3.1 | ||||||||
| CAS-nr. | 9000-96-8 | ||||||||
| Databaser | |||||||||
| IntEnz | IntEnz-vy | ||||||||
| BRENDA | BRENDA inträde | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme-vy | ||||||||
| KEGG | KEGG inträde | ||||||||
| MetaCyc | Metabolisk väg | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB- strukturer | RCSB PDB PDBe PDB summa | ||||||||
| Genontologi | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
 | |||||||
| Leverarginasidentifierare | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| _ | |||||||
| Symbol | ARG1 | ||||||
| NCBI-genen | 383 | ||||||
| HGNC | 663 | ||||||
| OMIM | 608313 | ||||||
| RefSeq | NM_000045 | ||||||
| UniProt | P05089 | ||||||
| Övriga uppgifter | |||||||
| EG-nummer | 3.5.3.1 | ||||||
| Ställe | Chr. 6 q23 | ||||||
| |||||||
| Arginas, typ II- | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| identifierare | |||||||
| Symbol | ARG2 | ||||||
| NCBI-genen | 384 | ||||||
| HGNC | 664 | ||||||
| OMIM | 107830 | ||||||
| RefSeq | NM_001172 | ||||||
| UniProt | P78540 | ||||||
| Övriga uppgifter | |||||||
| EG-nummer | 3.5.3.1 | ||||||
| Ställe | Chr. 14 q24.1 | ||||||
| |||||||
Arginas ( EC 3.5.3.1 , argininamidinas , kanavanas , L-arginas , arginintransamidinas ) är ett enzym som innehåller mangan . Reaktionen som katalyseras av detta enzym är:
Det är det sista enzymet i ureacykeln . Det är allestädes närvarande för livets alla områden.
Struktur och funktion
Arginas tillhör ureohydrolasfamiljen av enzymer.
Arginas katalyserar det femte och sista steget i ureacykeln , en serie biokemiska reaktioner hos däggdjur under vilka kroppen gör sig av med skadlig ammoniak . Specifikt omvandlar arginas L- arginin till L- ornitin och urea. Däggdjursarginas är aktivt som en trimer, men vissa bakteriella arginaser är hexamera. Enzymet kräver ett tvåmolekylärt metallkluster av mangan för att bibehålla korrekt funktion. Dessa Mn 2+ joner koordinerar med vatten, orienterar och stabiliserar molekylen och låter vatten agera som en nukleofil och attackera L-arginin, hydrolysera det till ornitin och urea.
Hos de flesta däggdjur finns två isozymer av detta enzym; den första, Arginas I, fungerar i ureacykeln och är primärt belägen i cytoplasman hos hepatocyter (leverceller). Det andra isozymet, Arginase II, har varit inblandat i regleringen av intracellulära arginin/ornitinnivåer. Det är beläget i mitokondrier i flera vävnader i kroppen, med mest överflöd i njure och prostata. Det kan finnas på lägre nivåer i makrofager, ammande bröstkörtlar och hjärna. Det andra isozymet kan hittas i frånvaro av andra ureacykelenzymer.
Mekanism
Det aktiva stället håller L-arginin på plats via vätebindning mellan guanidingruppen med Glu227. Denna bindning orienterar L-arginin för nukleofil attack av den metallassocierade hydroxidjonen vid guanidingruppen. Detta resulterar i en tetraedrisk mellanprodukt. Manganjonerna verkar för att stabilisera både hydroxylgruppen i den tetraedriska mellanprodukten, såväl som det utvecklande sp 3 ensamma elektronparet på NH 2 -gruppen när den tetraedriska mellanprodukten bildas.
Arginases aktiva sida är utomordentligt specifik. [ Citat behövs ] Modifiering av substratstrukturen och/eller stereokemin sänker den kinetiska aktiviteten av enzymet allvarligt. Denna specificitet uppstår på grund av det höga antalet vätebindningar mellan substrat och enzym; direkta eller vattenförenklade vätebindningar existerar, som mättar både de fyra acceptorpositionerna på alfakarboxylatgruppen och alla tre positionerna på alfaaminogruppen. N-hydroxi-L-arginin (NOHA), en mellanprodukt av NO-biosyntes, är en måttlig hämmare av arginas. Kristallstrukturen av dess komplex med enzymet avslöjar att den förskjuter den metallöverbryggande hydroxidjonen och överbryggar det binukleära manganklustret.
Dessutom är 2(S)-amino-6-borohexonsyra (ABH) en L-argininanalog som också skapar en tetraedrisk intermediär som liknar den som bildas vid katalysen av det naturliga substratet och är en potent hämmare av humant arginas I.
Roll i sexuell respons
Arginas II samuttrycks med kväveoxidsyntas (NO) i glatt muskelvävnad, såsom muskeln i könsorganen hos både män och kvinnor. Sammandragningen och avslappningen av dessa muskler har tillskrivits NO-syntas, som orsakar snabb avslappning av glatt muskelvävnad och underlättar översvämning av vävnad som är nödvändig för normal sexuell respons. Men eftersom NO-syntas och arginas tävlar om samma substrat (L-arginin), kan överuttryckt arginas påverka NO-syntasaktivitet och NO-beroende glattmuskelavslappning genom att tömma substratpoolen av L-arginin som annars skulle vara tillgänglig för NO syntas. Däremot kommer inhibering av arginas med ABH eller andra boronsyrainhibitorer att upprätthålla normala cellulära nivåer av arginin, vilket möjliggör normal muskelavslappning och sexuell respons.
Arginas är en kontrollerande faktor i både manlig erektil funktion och kvinnlig sexuell upphetsning, och är därför ett potentiellt mål för behandling av sexuell dysfunktion hos båda könen. Att komplettera kosten med ytterligare L-arginin kommer dessutom att minska mängden konkurrens mellan arginas och NO-syntas genom att tillhandahålla extra substrat för varje enzym.
Patologi
Arginasbrist hänvisar vanligtvis till nedsatt funktion av arginas I, leverisoformen av arginas. Denna brist kallas vanligtvis hyperargininemi eller arginemi . Störningen är ärftlig och autosomal recessiv. Det kännetecknas av minskad aktivitet av arginas i leverceller . Det anses vara den mest sällsynta av de ärftliga defekterna i ureagenes . Arginasbrist, till skillnad från andra ureacykelstörningar, förhindrar inte helt ureagenes. En föreslagen orsak till fortsatt arginasfunktion föreslås av ökad aktivitet av arginas II i njurarna hos patienter med arginas I-brist. Forskare tror att uppbyggnad av arginin utlöser ökat uttryck av arginas II. Enzymerna i njuren kommer då att katalysera ureagenes och kompensera något för en minskning av arginas I-aktivitet i levern. På grund av denna alternativa metod för att avlägsna överskott av arginin och ammoniak från blodomloppet, tenderar patienter med arginasbrist att ha längre livslängder än de som har andra ureacykeldefekter.
Symtom på sjukdomen inkluderar neurologisk funktionsnedsättning, demens , försenad tillväxt och hyperammonemi. Även om vissa symtom på sjukdomen kan kontrolleras via dietrestriktioner och läkemedelsutveckling , finns det för närvarande inget botemedel eller helt effektiv terapi.
externa länkar
- Arginase vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- GeneReviews/NIH/NCBI/UW-post om arginasbrist
- Arginase-familjens signatur och profil i PROSITE
