Silmitasertib

Silmitasertib
Kliniska data
Andra namn	CX-4945
ATC-kod	Ingen;
Farmakokinetiska data
Biotillgänglighet	Oralt biotillgänglig
Identifierare
	IUPAC-namn 5-[(3-klorfenyl)amino]benso[ c ][2,6]naftyridin-8-karboxylsyra ;
CAS-nummer	1009820-21-6;
PubChem CID	24748573;
ChemSpider	25057795;
UNII	C6RWP0N0L2;
ChEMBL	ChEMBL1230165;
PDB-ligand	3NG ( PDBe , RCSB PDB ) ;
CompTox Dashboard ( EPA )	DTXSID40143602 ;
Kemiska och fysikaliska data
Formel	C19H12ClN3O2 _ _ _ _ _ _ _ _
Molar massa	349,77 g-mol -1
3D-modell ( JSmol )	Interaktiv bild;
	LEDER C1=CC(=CC(=C1)Cl)NC2=C3C=CN=CC3=C4C=CC(=CC4=N2)C(=O)O;
	InChI InChI=InChI=1S/C19H12ClN3O2/c20-12-2-1-3-13(9-12)22-18-15-6-7-21-10-16(15)14-5-4-11( 19(24)25)8-17(14)23-18/h1-10H,(H,22,23)(H,24,25); Nyckel:MUOKSQABCJCOPU-UHFFFAOYSA-N;

Silmitasertib ( INN ), kodnamnet CX-4945 , är en liten molekylhämmare av proteinkinas CK2 ( kaseinkinas II ), ett konstitutivt aktivt serin/treonin-specifikt proteinkinas som överuttrycks i flera typer av tumörer .

Silmitasertib är i kliniska prövningar för användning som tillägg till kemoterapi vid behandling av kolangiokarcinom (gallgångscancer), är i fas I och II kliniska prövningar för behandling av återkommande Sonic Hedgehog (SHH) medulloblastom , och i preklinisk utveckling för andra cancerformer inklusive hematologiska och lymfoida maligniteter .

I januari 2017 beviljades det särläkemedelsstatus av US Food and Drug Administration för avancerad kolangiokarcinom. Det utvecklas av Senhwa Biosciences i Taiwan.

Handlingsmekanism

Silmitasertib interagerar kompetitivt med ATP -bindningsstället för CK2 subenhet alfa . Detta leder till hämning av flera nedströms signalvägar , inklusive PI3K/Akt .

COVID-19 infektioner

I SARS-CoV-2 (COVID-19)-infekterade Caco-2- celler ökar fosforylasaktiviteten hos kaseinkinas 2 (CK2), vilket resulterar i fosforylering av flera cytoskelettproteiner. Dessa infekterade celler visar också CK2-innehållande filopodia- utsprång associerade med spirande virala partiklar. Följaktligen kan utsprången hjälpa viruset att infektera intilliggande celler. I samma celler visade CK2-hämmaren silmitasertib potent antiviral aktivitet. Senhwa Biosciences och US National Institutes of Health har meddelat att de kommer att utvärdera effekten av silmitasertib vid behandling av covid-19-infektioner.

Historia

CX-4945 har sitt ursprung av numera nedlagda Cylene Pharmaceuticals i San Diego, Kalifornien, som kulmen på en lång process av rationell, strukturbaserad molekylär modifiering av en blyförening som är känd för att ha PARP-hämmande aktivitet. Bland en stor serie av föreningar byggda kring en benso[ c ]-[2,6] naftyridin -8-karboxylsyraställning, valdes CX-4945 för sin höga potens och selektivitet som en hämmare av CK2.

Prekliniska farmakokinetiska studier utförda på möss, råttor och hundar bekräftade att CX-4945 hade tillfredsställande biotillgänglighet när det gavs via munnen och inte blockerade cytokrom P450 , medan experiment på möss bekräftade dess hämning av fast tumörtillväxt på ett dosberoende sätt.

Kliniska prövningar på människor påbörjades 2010, vilket gjorde CK-4945 till den första CK2-hämmaren som nådde detta stadium av läkemedelsutveckling. Det internationella icke-proprietära namnet silmitasertib föreslogs 2010 och rekommenderades av Världshälsoorganisationen 2011.