Sapacitabin
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Andra namn | N- [1-[(2R , 3S , 4S , 5R ) -3-Cyano-4-hydroxi-5-(hydroximetyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]hexadekanamid |
| ATC-kod |
|
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C26H42N4O5 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 490,645 g·mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (vad är detta?)
| |
Sapacitabine är ett kemoterapeutiskt läkemedel utvecklat av det amerikanska bioteknikföretaget Cyclacel som för närvarande genomgår kliniska prövningar mot leukemi .
Sapacitabin är en oralt tillgänglig nukleosidanalog prodrug av 2'-C-cyano-2'-deoxi-1-β- D -arabino-pentofuranosyl-cytosin (CNDAC) som verkar genom en dubbel mekanism. CNDAC varar längre i blodomloppet genom att metaboliseras från sapacitibin än det skulle göra det genom att administreras direkt.
Föreningen interfererar med DNA-syntesen genom att orsaka enkelsträngade DNA-avbrott på grund av att CNDAC införlivas i DNA under replikering eller reparation, och inducerar sedan stopp av celldelningscykeln vid G2 -fas .
Både sapacitabin och dess huvudmetabolit, CNDAC , har visat potent antitumöraktivitet i både blod och solida tumörer i prekliniska studier . I en levermetastatisk musmodell visades sapacitabin vara överlägset gemcitabin eller 5-FU , två allmänt använda nukleosidanaloger , när det gäller att fördröja uppkomsten och tillväxten av levermetastaser.
Kliniska tester
Cyclacel har initierat ett antal kliniska prövningar för att utvärdera sapacitabin i både solida och hematologiska tumörer, vilket lägger grunden för framtida fas II-studier och kombinationsstudier med andra anticancermedel. Tre kliniska fas I-studier har slutförts, som utvärderade säkerhet och farmakokinetik för en mängd olika doseringsscheman hos cirka 120 patienter med solida tumörer.
Sapacitabine utvärderas från och med mars 2016 i tre olika studier; en fas III-studie för äldre patienter med AML (akut myeloid leukemi) , en fas II-studie för MDS ( myelodysplastiska syndrom ) och en fas I-studie i kombination med seliciclib för cancerbehandling inklusive ärftlig äggstockscancer och bröstcancer. Hittills har cirka 1 000 patienter fått sapacitibinbehandling i alla faser av studierna.
En pågående klinisk fas III-studie , SEAMLESS, har 485 registrerade medlemmar och är öppen för äldre (70+ år) AML-patienter ( akut myeloid leukemi ) med god njur- och leverfunktion och som inte är livskraftiga kandidater för eller har vägrat intensiv induktion kemoterapi. SEAMLESS är en global studie med 118 olika platser i USA, Österrike, Belgien, Frankrike, Tyskland, Ungern, Italien, Polen, Spanien, Sverige, Schweiz och Storbritannien. I försöket ges en arm av oralt sapacitibin i alternerande cykler med IV decitabin , vilket jämförs med kontrollarmen för IV decitabin enbart. SEAMLESS-studien konstruerades baserat på de lovande resultaten från en fas II ettårig överlevnadsstudie för patienter med AML. Effektmålet för behandlingen är total överlevnad; den genomsnittliga överlevnaden för en äldre person med diagnosen AML är cirka tre till sex månader. Data Safety Monitoring Board har kommunicerat det osannolikt att denna fas III-studie kommer att nå en statistiskt signifikant överlevnadsförbättring på grund av den planerade meningslösa gränsen för 247 patientdödsfall som redan passerats, men prövningen pågår. Under en postersession vid American Society of Hematology 2012 presenterades resultat från en klinisk fas I/II-studie som studerade säkerheten och effekten av oralt sapacitibin tillsammans med IV decitabin, utvalda datahöjdpunkter är följande: medianöverlevnaden var cirka 8 månader, patienter som fortfarande levde vid 3 månader var 83 %, 35 % av patienterna överlevde ett år eller längre, 2 dosbegränsande toxiciteter i form av lunginfektion och typhlitis observerades.
För fas II-studien för MDS-patienter hittills var medianöverlevnaden totalt cirka 9,7 månader, med den totala genomsnittliga medianöverlevnaden för patienter som får klassisk azacitidin eller decitabin är cirka 4,3-5,9 månader. Mer data kommer att anlända från den andra halvan av denna studie för att möjliggöra bättre doseringsregimer.
Fas II-studien för sapacitibin med seliciclib på avancerade cancerpatienter pågår; Hittills har "varaktiga partiella svar" och "förlängd stabil sjukdom" setts särskilt för patienter med BRCA- mutationer. I en grupp på 45 patienter inklusive de med cancer i bröst, äggstockar och bukspottkörteln, observerades en "35,6% sjukdomskontroll."
Kommersiella aspekter och immateriella rättigheter
I augusti 2016 hade Cyclacel ett börsvärde på 19,5 miljoner dollar och aktierna i företaget har minskat i värde nyligen på grund av forsknings- och utvecklingskostnader på 2,6 miljoner dollar och allmänna kostnader och administrativa kostnader på 1,3 miljoner dollar. Cyclacel avslutade sista kvartalet 2016 med 15,9 miljoner dollar i kontanter och motsvarande. En resultatrapport från HC Wainwright & Co. erkände hur Cyclacel till en början kan verka som en oattraktiv investering men den ultimata risken/belöningsmöjligheten kan vara positiv; sapacitibin har verkligen visat mycket positiv antitumöraktivitet och har gått vidare till kliniska fas III-prövningar för äldre patienter med AML. [ citat behövs ]
Cyclacel har en världsomspännande rätt att kommersialisera sapacitibin, förutom i Japan, för vilket Daiichi Sankyo "har en första förhandlingsrätt". De har för närvarande i stort sett alla marknadsföringsrättigheter globalt för substanserna i samband med deras läkemedelsutvecklingsprogram. Många patent från Cyclacel finns relaterade till sapacitibin och sapacitibin doseringsregimer tillsammans med andra läkemedel som decitibin. Det finns patent och ansökningar som inte längre gäller för nuvarande användning av sapacitibin, vissa involverar administrering av sapacitibin och seliciclib.
Cyclacel har för närvarande ingen försäljnings- eller marknadsföringskapacitet och kommer därför att förlita sig på allianser för att distribuera och kommersialisera de olika läkemedel som de hoppas få genom utvecklingspipelinen. Dessa föreningar är särskilt inriktade på kontroll av cellcykeln för behandling av cancer och andra sjukdomar.
Cyclacel säger att nuvarande medel och genererade pengar från poster som FoU-skatteavdrag och "nya finansieringsaktiviteter" kommer att bära dem genom 2017. European Medicines Agency (EMA) och US Food and Drug Administration (FDA) har beviljat sapacitibin status som särläkemedel för behandling av AML och MDS; denna beteckning hjälper till med finansiering och ger olika fördelar för läkemedlets utveckling, såsom marknadsexklusivitet under en period av flera år, bidragsfinansiering, skattelättnader och potentiella avgiftsbefrielser.