Mikrolissencefali

Mikrolissencefali
Mikrolissencefali i ett 27 WG ( dräktighetsvecka ) foster med TUBB2B-mutation. Makroskopisk vy av den vänstra hemisfären visar agyria , frånvarande sylvian fissur och frånvarande olfactory bulb .
Specialitet	Neurologi
Typer	Norman-Roberts syndrom , Barths syndrom , MLIS3, MLIS4
Orsaker	Genetisk eller viral

Mikrolissencefali ( MLIS ) är en sällsynt medfödd hjärnsjukdom som kombinerar svår mikrocefali (litet huvud) med lissencefali (slät hjärnyta på grund av frånvarande sulci och gyri ). Mikrolissencefali är en heterogen sjukdom, dvs den har många olika orsaker och ett varierande kliniskt förlopp. Mikrolissencefali är en missbildning av kortikal utveckling (MCD) som uppstår på grund av misslyckande i neuronal migration mellan den tredje och femte månaden av graviditeten samt avvikelser i stamcellspopulationen. Många gener har visat sig vara associerade med mikrolissencefali, men patofysiologin är fortfarande inte helt klarlagd.

Kombinationen av lissencefali med svår medfödd mikrocefali betecknas som mikrolissencefali endast när cortex är onormalt tjock. Om en sådan kombination existerar med en normal kortikal tjocklek (2,5 till 3 mm), är det känt som "mikrocefali med förenklat gyralmönster" (MSGP). Både MLIS och MSGP har ett mycket allvarligare kliniskt förlopp än enbart mikrocefali. De ärvs på autosomalt recessivt sätt. Före 2000 användes termen "mikrolissencefali" för att beteckna både MLIS och MSGP.

Typer

Mikrolissencefali är en av fem undertyper av lissencefali . Mikrolissencefali kan i sin tur subklassificeras baserat på avbildning och klinisk bild i fyra typer:

MLIS1

Mikrolissencefali typ A eller Norman-Roberts syndrom (NRS): en mikrolissencefali med tjock cortex utan infratentoriella anomalier.

Andra kliniska egenskaper kan inkludera: en bitemporal förträngning, en bred näsrot. Det finns postnatal tillväxthämning, allvarlig mental retardation i samband med pyramidal spasticitet och epilepsi. Denna enhet kan vara identisk med "lissencefali med cerebellär hypoplasi typ B" (LCHb), och därför kopplad till mutationer i RELN -genen.

MLIS2

Mikrolissencefali typ B eller Barths mikrolissencefalisyndrom : är en mikrolissencefali med tjock cortex, svår cerebellär och hjärnstamshypoplasi . Barth-typen av MLIS är den allvarligaste av alla kända lissencefalisyndrom.

Denna fenotyp består av polyhydramnios (förmodligen på grund av dålig fostersväljning), svår medfödd mikrocefali, svag andningsansträngning och överlevnad under bara några timmar eller dagar. Barth beskrev två syskon med denna typ som att de hade en mycket låg hjärnvikt, breda ventriklar , ett mycket tunt neopallium , frånvarande corpus callosum och frånvarande luktnerv.

MLIS3

Mikrolissencefali med intermediär cortex och abrupt anteroposterior gradient [

MLIS4

Mikrolissencefali med mild till måttligt tjock (6–8 mm) cortex, callosal agenesis

Presentation

MRT av en patient med en TUBA1A-mutation som visar mikrolissencefali med cerebellär hypoplasi. a. slät hjärnyta (pil) b. frånvarande corpus callosum (pil).

Mikrolissencefaliska patienter lider av spasticitet , kramper , allvarlig utvecklingsförsening och intellektuella funktionsnedsättningar med överlevnad varierande från dagar till år. Patienter kan också ha dysmorfa kraniofaciala egenskaper, onormala könsorgan och arthrogryposis .

Mikrolissencefali kan uppstå som en del av Baraitser-Winters syndrom som även omfattar ptos , colobom , hörselnedsättning och inlärningssvårigheter. Dessutom är det den distinkta utvecklingsavvikelsen i hjärnan i "mikrocefalisk osteodysplastisk primordial dvärgväxt " (MOPD1). Mikrolissencefali kan åtföljas av mikromeli som vid Basel-Vanagaite-Sirota syndrom ( alias Microlissencephaly-Micromelia syndrom).

Patofysiologi

Gener associerade med MLIS

Gen	Plats	OMIM-nummer
RELN	7q22.1	600514
CIT	12q24.23	605629
NDE1	16p13.11	609449
KATNB1	16q21	602703
WDR62	19q13.12	613583
ACTG1	17q25.3	102560
TUBA1A	12q13.12	602529
TUBB2B	6p25.2	612850
TUBB3	16q24.3	602661
TUBA3E	2q21.1	N/A
TUBG1	17q21.2	191135
DMRTA2	1p32.3	614804

Den genetiska grunden och patofysiologin för mikrolissencefali är fortfarande inte helt klarlagda. De flesta fall av mikrolissencefali beskrivs i släktfamiljer , vilket tyder på ett autosomalt recessivt arv . Mutation av RELN -genen eller CIT kan orsaka MLIS. Mänskliga NDE1-mutationer och mus Nde1-förlust leder till kortikala lamineringsbrister, som tillsammans med minskad neuronal produktion orsakar mikrolissencefali. Homozygota ramförskjutningsmutationer i NDE1 -genen visade sig orsaka mikrolissencefali med upp till 90 % minskning av hjärnmassan och anfall som startar tidigt i livet. Några andra sjukdomsframkallande gener inkluderar: KATNB1 och WDR62 . Det antas att den KATNB1 -associerade mikrolissencefalin är resultatet av en kombinerad effekt av minskade neurala progenitorpopulationer och försämrad interaktion mellan Katanin P80-subenheten (kodad av KATNB1 ) och LIS1 ( alias PAFAH1B1 ), ett protein muterat i typ 1- lissencefali . Missense-mutation i ACTG1- genen identifierades i tre fall av mikrolissencefali. ACTG1 är samma gen som, när den är muterad, orsakar Baraitser-Winter syndrom. En förlust-av-funktionsmutation i genen för dubbelsex och Mab-3-relaterade transkriptionsfaktor A2 (DMRTA2 , även känd som DMRT5) har rapporterats i ett fall av mikrolissencefali, vilket implicerar DMRTA2 som en kritisk regulator av kortikal neurala progenitorcellsdynamik .

Microlissencepahly anses vara en tubulinopati (tubulingendefekt) dvs orsakas av mutation i tubulingener , främst TUBA1A och mindre vanligt TUBB2B , TUBB3 , TUBA3E och TUBG1 . Central pachygyri , polymikrogyri är vanligare hos patienter med defekter i TUBB2B , TUBB3 och TUBB5 . Detta innebär den kritiska rollen för mikrotubuli cytoskelett i patofysiologin för mikrolissencefali såväl som andra neuronala migrationsstörningar.

Medfödda infektioner som cytomegalovirus är också kända för att orsaka mikrolissencefali.

Både mikrolissencefali och mikrocefali med förenklat gyralmönster är resultatet av antingen minskad stamcellsproliferation eller ökad apoptos i den germinala zonen i hjärnbarken.

Diagnos

Mikrolissencefali kan diagnostiseras med prenatal MRT . MRT är bättre än ultraljud när det gäller att upptäcka mikrolissencefali eller MSGP prenatalt. Den idealiska tiden för korrekt prenatal diagnos är mellan den 34:e och 35:e graviditetsveckan, vilket är den tidpunkt då den sekundära gyrationen normalt upphör. I fall av mikrolissencefali skulle de primära sulci vara ovanligt breda och platta medan sekundära sulci skulle saknas.

anses lissencefali med en huvudomkrets på mindre än minus tre standardavvikelser ( < –3 SD) som mikrolissencefali.

Även om genetisk diagnostik hos patienter med MLIS är utmanande, har exomsekvensering föreslagits vara ett kraftfullt diagnostiskt verktyg.

Dobyns-Barkovich klassificering

1999 föreslog Dobyns och Barkovich en klassificering av patienter med svår mikrocefali i kombination med gyrala avvikelser inklusive: mikrocefali med förenklat gyralmönster (MSGP), mikrolissencefali och polymikrogyri . Klassificeringen delade in dessa patienter i tio grupper där MSGP representerade de fyra första grupperna, mikrolissencefali avsåg grupperna 5-8 och polymikrogyri i de två sista grupperna.

I Dobyns-Barkovich-klassificeringen är Dobyns-Barkovich typ 6 ekvivalent med Norman-Roberts syndrom (MLIS1) medan Dobyns-Barkovich typ 8 motsvarar Barths mikrolissencefalisyndrom (MLIS2).

Differentialdiagnos

Mikrolissencefali anses vara en mer allvarlig form än mikrocefali med förenklat gyralmönster. Mikrolissencefali kännetecknas av en slät kortikal yta (frånvarande sulci och gyri ) med en förtjockad cortex (> 3 mm) och är vanligtvis associerad med andra medfödda anomalier. Mikrocefali med ett förenklat gyralmönster har för få sulci och normal kortikal tjocklek (3 mm) och är vanligtvis en isolerad anomali.

Mikrolissencefali och mikrocefali med förenklat gyralmönster

	Mikrolissencefali	MSGP
Nedärvningssätt (om genetiskt)	Autosomal recessiv
Kortikal tjocklek	förtjockad (>3 mm)	normal (3 mm)
Kortikal yta	slät	för få sulci
Allvarlighetsgrad	Svår form	Mild form
Tillhörande anomalier?	vanligtvis närvarande	inte närvarande (MSGP är vanligtvis isolerat)

Prognos

Många patienter kommer att dö inom det första levnadsåret.

Epidemiologi

Microlissencephaly är listad i Orphanets databas som en sällsynt sjukdom. Det finns inte mycket information tillgänglig om epidemiologin för microlissencepahly i litteraturen. En doktorsavhandling har uppskattat förekomsten av mikrolissencepahly i sydöstra Ungern mellan juli 1992 och juni 2006 till att vara ett fall var 91 000 levande födda barn (0,11:10 000).

Historia

1976 rapporterades det första syndromet med MLIS, nu känt som Norman-Roberts syndrom (MLIS typ A). Barth-typen (MLIS typ B) beskrevs för första gången 1982 hos två syskon som dog kort efter födseln.