Megalensfali

Megalencefali
MRT -bilder som visar megalensfali hos fyra familjemedlemmar som alla har ovanligt stora skallar (familjen är påverkad av ett autosomalt recessivt syndrom orsakat av en KIF7 -mutation som inducerar multipel epifysdysplasi )
Specialitet	Medicinsk genetik , neurologi , pediatrik
Vanligt debut	Medfödd
Varaktighet	Långsiktigt

Megalencefali (eller makrencefali ; förkortat MEG ) är en tillväxtutvecklingsstörning där hjärnan är onormalt stor. Den kännetecknas av en hjärna med en medelvikt som är 2,5 standardavvikelser över genomsnittet för den allmänna befolkningen. Ungefär 1 av 50 barn (2%) sägs ha egenskaperna hos megalencefali i den allmänna befolkningen.

En mutation i PI3K-AKT-vägen tros vara den primära orsaken till hjärnproliferation och i slutändan grundorsaken till megalencefali. Denna mutation har producerat en klassificering av hjärnans överutveckling som består av två syndrom inklusive megalencefali-kapillär missbildning (MCAP) och megalencefali- polydaktyli - polymikrogyri - hydrocefalus (MPPH). Megalencefali diagnostiseras vanligtvis vid födseln och bekräftas med en MRT .

Det finns flera neuropsykiatriska störningar kopplade till megalencefali; dock har studier visat att autism är det vanligaste sambandet med missbildningen av MEG. Även om det för närvarande inte finns någon behandling för megalencefali, är hanteringsmetoder fokuserade på att minska brister kopplade till autism. Den senaste forskningen är inriktad på att skapa inhibitorer för att minska den mutationsväg som orsakar megalencefali.

Klassificering

Makrocefali

Makrocefali är en term som används för att referera till en person som har ett onormalt stort huvud. Huvudets omkrets måste vara över 95:e percentilen eller minst 2,5 standardavvikelser från medelvärdet av normalvikt och könsgrupper i USA. En person med makrocefali indikerar inte nödvändigtvis att megalencefali också är närvarande. Stora skallar uppvisar vanligtvis inga neuroutvecklingsförhållanden alls, vilket innebär att de flesta individer med makrocefali är friska.

Hemimegalencefali

Vänstersidig hemimegalencefali hos en person med neurofibromatos

Ytterligare information: Hemimegalencefali

Hemimegalencefali är en extremt sällsynt form av makrocefali och kännetecknas av ojämn utveckling av hjärnhalvorna (hälften av hjärnan är större än andra). Syndromet kan uppträda av sig självt eller i samband med phakomatos eller hemigigantism. Dessutom orsakar hemimegalencefali ofta svår epilepsi , fokala neurologiska brister, makrokrani och mild till svår intellektuell funktionsnedsättning.

MCAP

Megalencefali-kapillär (MCAP) är ett av de två stora syndromen av megalencefali. Vanligtvis kan MCAP och MPPH särskiljas genom somatiska egenskaper. MCAP inkluderar många egenskaper som observeras vid födseln, inklusive: kutana vaskulära missbildningar, särskilt kapillära missbildningar i ansiktet och cutis marmorata , polydaktyli , bindvävsdysplasi och fokal eller segmentell kroppsöverväxt. Dessutom kan MCAP ibland kopplas till asymmetrisk hjärnöverväxt (hemimegalencefali) såväl som segmentell överväxt av kroppen ( hemihypertrofi ).

MPPH

Megalencefali-polymikrogyri-polydaktyli-hydrocefalus (MPPH) är ett av de två stora syndromen som bidrar till megalencefali. Vanligtvis kan MCAP och MPPH särskiljas genom somatiska egenskaper. Vid differentiering till MCAP saknar MPPH konsekventa somatiska egenskaper andra än postaxiell polydaktyli . Dessutom är hjärnans och kroppsutvecklingen normalt symmetrisk hos de flesta patienter som verkar ha MPPH-symtom.

Presentation

Autism

Det finns ett extremt högt samband mellan megalencefali och autism . Ungefär 20 % av autistiska barn har megalencefali, vilket gör det till den vanligaste fysiska egenskapen hos autism. Människor som uppvisar både megalencefali och autistiska egenskaper visar vanligtvis också tecken på hyperaktivitet som ett stort symptom. Det finns dock inga definitiva bevis för att autism är den primära orsaken/resultatet av megalencefali.

Eftersom de flesta barn med megalencefali också har autism, är målet med behandlingen för MEG inriktat på att hantera de tecken och symtom som är förknippade med autism.

Andra föreningar

• Akondroplasi
• Beckwith-Wiedemanns syndrom
• Neurofibromatos typ I (NF1)
• Tuberös skleros (TS)
• Klippel-Trénaunays syndrom
• Epidermalt nevus syndrom

Orsaker

Även om mycket lite fortfarande är känt om den direkta orsaken till megalencefali, har nya studier börjat ge tidiga indikationer på möjliga källor till dess bildande. Ny forskning har visat att det finns ett starkt samband mellan genetiska vägar som orsakar hjärnans utveckling och mutationer i den vägen som resulterar i hjärnans överväxt.

PI3K-AKT

Nyligen genomförda studier har visat att mutationer i fosfoinositid 3-kinas (PI3K) och AKT (även känd som proteinkinas B ) vägar har identifierats i MCAP och MPPH. Denna väg har visat sig vara en integrerad del av hjärnans tillväxt och utveckling och är ett område av intresse för många forskare som studerar orsaken till megalencefali. Mutationer i denna väg har visat sig orsaka en funktionsvinst vid aktiveringen av PI3K-AKT-vägen. Denna cellulära väg är avgörande för regleringen av olika cellfunktioner inklusive celltillväxt, proliferation, metabolism, överlevnad, apoptos , angiogenes , tumörbildning och viktigast av allt när det gäller megalensfali, hjärnans utveckling. AKT är en viktig signalmolekyldel av PI3K-vägen och är också involverad i många cellulära funktioner. Dessa funktioner inkluderar hjärnans utveckling, synaptisk plasticitet och neuroutveckling. Förlust av funktion i AKT kan orsaka mikrocefali hos människor medan inaktivering av vägen kan orsaka hemimegalencefali. Det finns också flera cancerformer som har visat sig vara kopplade till mutationer i AKT-vägen, inklusive melanom och lungcancer.

Pur-alfa

Pur-alfa (purα) är ett sekvensspecifikt enkelsträngat DNA och RNA-bindande protein. Studier har visat att proteinet främst är aktivt under tidig utveckling och tros ha en roll i hjärnans förstoring. Även om den exakta funktionen fortfarande är kontroversiell, tror man att pur-alfa är ansvarig för neuronal proliferation under neurogenes såväl som mognad av dendriter . Således anses pur-alfa också vara en potentiell grundorsak till megalencefali och hjärnans överväxt.

Patofysiologi

En effekt av megalencefali är den totala bristen på motorisk utveckling. En medicinsk studie utvärderade tre patienter som uppvisade megalencefali som visade allvarligt nedsatt motor- och talutveckling samt distinkta ansiktsavvikelser inklusive skallebossing , en låg näsrygg och stora ögon.

Diagnoser

Diagnosen av megalencefali har förändrats under åren, men med utvecklingen av mer avancerad utrustning har läkare kunnat bekräfta sjukdomen med bättre noggrannhet. Vanligtvis utförs en fysisk undersökning först när egenskaper av megalencefali har dykt upp. Detta inträffar vanligtvis vid födseln eller under tidig barnutveckling. En läkare kommer sedan att göra huvudmätningar för att bestämma omkretsen. Detta är känt som huvudomkretsen . Sedan kommer en familjebakgrund att registreras för att avgöra om det har funnits en historia av megalensfali i familjen.

En neurologisk undersökning kommer sedan att utföras med hjälp av tekniken för en MRI-maskin för att bekräfta diagnosen megalencefali. Dessa avbildningstester ger detaljerad information om hjärnstorlek, volymasymmetri och annan oregelbunden utveckling kopplad till MCAP, MPPH och hemimegalencefali.

Det finns också en stark korrelation mellan epilepsi och megalencefali och detta kan hjälpa läkare i deras diagnos.

Om en diagnos av megalencefali bekräftas remitteras barnet till en specialist som fokuserar på att hantera symtomen och förbättra livsstilen. Eftersom megalencefali vanligtvis presenteras med autism, är målet med behandlingen att förbättra brister associerade med autistiska orsaker. Dessutom, eftersom varje patient har unika symtom, finns det ingen specifik behandlingsmetod och är därför starkt beroende av symtom associerade med en individ.

Förebyggande

Eftersom det finns mycket få behandlingsmetoder inriktade på att hantera megalencefali, är framtida forskning inriktad på att hämma mutation av vägen. Detta nästa steg kan dock mötas med flera komplikationer, eftersom förståelsen av den underliggande mekanismen för mutationen är en svår uppgift. Den genetiska kodningen som initierar en enskild mutation är sporadisk och mönster är svåra att upptäcka i många fall. Även om mycket lite forskning har gjorts för att skapa hämmare av PI3K-AKT-vägen, har flera läkemedelsföretag börjat fokusera sina intressen på att utforma en förebyggande metod för detta ändamål.

Behandling

Det finns för närvarande ingen specifik behandling för megalencefali, men periodiska huvudmätningar kan bedömas för att fastställa hjärnans tillväxthastighet. De individer som utvecklar neurologiska störningar kan ordineras antiepileptika mot anfall. Studier har visat att minskning av epilepsi kan öka cellapoptos och minska spridningen av neuroner som i slutändan leder till hjärnans överväxt.

Prognos

Prognosen för megalencefali beror mycket på den bakomliggande orsaken och associerade neurologiska störningar. Eftersom majoriteten av fall av megalencefali är kopplade till autism är prognosen likvärdig med motsvarande tillstånd. Eftersom hemimegalencefali är förknippat med svåra anfall, hemipares och intellektuell funktionsnedsättning är resultatet en dålig prognos. I de flesta fall överlever de som diagnostiserats med denna typ av megalencefali vanligtvis inte genom vuxen ålder.

Epidemiologi

Ungefär ett av 50 (2%) barn i den allmänna befolkningen sägs ha megalencefali. Dessutom sägs det att megalencefali drabbar 3–4 gånger fler män än kvinnor. De individer som klassificeras med makrocefali , eller allmän huvudöverväxt, sägs ha megalencefali i en hastighet av 10–30 % av tiden.

Historia

Man tror att megalencefali upptäcktes 1972. Före diagnoser som använde MR-skanning som ett sätt att bekräfta hjärnans överväxt, diagnostiserades fall av megalencefali genom obduktion där den fysiska hjärnan mättes och vägdes.

Forskning

Framtida forskning är inriktad på att ytterligare förstå mutationer och hur de leder till MCAP- och MPPH-syndrom. Majoriteten av studierna av megalencefali har inkluderat möss som uppvisar hjärnavvikelser och överväxt. Nästa steg är att gå över till kliniska prövningar som involverar människor för att fastställa den exakta genetiska mutationen som orsakar sekvenserna. Dessutom har forskare och läkemedelsföretag börjat visa intresse för mutationshämning och utformning av förebyggande metoder för att eliminera den underliggande orsaken till megalensfali helt och hållet.

Andra relationer

Intrakraniell volym påverkar också denna patologi, eftersom den är relaterad till hjärnans storlek.

externa länkar

• Informationssida för megalencefali (tillhandahålls av National Institute of Neurological Disorders and Stroke )