Kemoterapi-inducerad perifer neuropati

Kemoterapi-inducerad perifer neuropati
Kemoterapi-inducerad perifer neuropati
Andra namn	CIPN
Specialitet	Neurologi

Kemoterapi-inducerad perifer neuropati (CIPN) är en nervskadande biverkning av antineoplastiska medel i den vanliga cancerbehandlingen , kemoterapi . CIPN drabbar mellan 30 % och 40 % av patienterna som genomgår kemoterapi. Antineoplastiska medel i kemoterapi är utformade för att eliminera snabbt delande cancerceller, men de kan också skada friska strukturer, inklusive det perifera nervsystemet . CIPN involverar olika symtom som stickningar, smärta och domningar i händer och fötter. Dessa symtom kan försämra aktiviteter i det dagliga livet, såsom att skriva eller klä på sig, minska balansen och öka risken för fall och sjukhusvistelser. De kan också ge anledning att minska eller avbryta kemoterapi. Forskare har genomfört kliniska prövningar och studier för att avslöja olika symtom, orsaker, patogenes , diagnoser, riskfaktorer och behandlingar av CIPN.

Symtom och tecken

CIPN-symtom visar sig som brister i sensoriska , motoriska och/eller autonoma funktioner av varierande intensitet, och de kan avsevärt minska en patients funktionella livskvalitet. Sensoriska symtom som påverkar händer och fötter utvecklas vanligtvis först. Sensoriska biverkningar orsakas när nerver i de mest distala delarna av extremiteterna skadas. Patienter kan uppleva domningar, stickningar, förändrad beröringskänsla, gång- och balansrubbningar, brännande smärta, termisk allodyni eller hyperalgesi , nedsatt vibrationskänsla, extrem temperaturkänslighet, parestesi och/eller dysestesi som en del av sensorisk skada. Å andra sidan ses motoriska symtom mer sällan som sensoriska symtom. Motoriska symtom på CIPN kan innefatta kramper, distal svaghet, svårigheter att hantera små föremål och nedsatta rörelser. I svåra fall kan motoriska symtom leda till fullständig immobilisering och allvarlig funktionsnedsättning. Slutligen involverar autonoma symtom vanligtvis ortostatisk hypotoni , förstoppning och förändrad urinfunktion. En patient som upplever CIPN-symtom kan ha svårt att utföra dagliga funktioner som att gå, klä sig, skriva, skriva och andra aktiviteter relaterade till händer och fötter.

Prevalensen av dessa symtom är högst under den första månaden efter avslutad kemoterapi med 68,1 %, men så många som 30 % av patienterna rapporterar fortfarande CIPN-symtom sex månader efter avslutad kemoterapi. Paklitaxel och oxaliplatin , representanter för två av de sex stora antineoplastiska medlen som orsakar CIPN, orsakar akut neuropati, som manifesterar sig under eller omedelbart efter behandlingsinfusion. De andra fyra grupperna av medel orsakar i allmänhet sena symtom som uppträder veckor efter avslutad kemoterapi. I båda fallen är symtomens svårighetsgrad i allmänhet proportionell mot dosen av det behandlade läkemedlet, och symtomens svårighetsgrad kan motivera en minskning av kemoterapidosen. Smärta och sensoriska avvikelser kan kvarstå i månader eller år efter avslutad behandling. Vissa patienter kan uppleva "utrullning", där symtomen intensifieras efter avslutad behandling. Som sådan kan patienter vara cancerfria och fortfarande lida av invalidiserande neuropati inducerad av cancerbehandling.

Orsaker

Det finns sex huvudgrupper av medel som finns i kemoterapibehandling som skadar sensoriska, motoriska och autonoma neuroner och därför orsakar CIPN: 1) platinabaserade föreningar 2) taxaner 3) vincaalkaloider 4) epotiloner 5) proteasomhämmare 6) immunmodulerande läkemedel . Mekanismerna, biverkningarna och symtomvaraktigheten för var och en av dessa grupper sammanfattas nedan. ^{[ citat behövs ]}

1) Platinabaserade föreningar, nämligen oxaliplatin , cisplatin och karboplatin (som är märkbart mindre neurotoxiskt än cisplatin), används för att behandla flera typer av solida tumörer , såsom mag- , lever- , lung- , äggstockscancer , hjärn- och livmodercancer . Dessa medel kan skada dorsalrotganglierna genom att bilda addukter med nukleärt och mitokondriellt DNA . Denna skada kan orsaka neuronal apoptos , programmerad celldöd, vilket leder till neuropati. Dessutom har funktionella neuronala brister identifierats, oberoende av strukturella skador, t.ex. jonkanalopati, försämrad spikkodning i det centrala och perifera nervsystemet . Specifika biverkningar av platinaföreningar inkluderar hörselnedsättning, tinnitus och dysestesi. Dessa symtom börjar i allmänhet med eller tredje behandlingscykeln och kan vara långt efter avslutad behandling. Faktum är att fenomenet "utrullning" som nämns i Symptom är en direkt effekt av platinamedel. Av platinaföreningarna har forskning visat att cisplatin är det vanligaste involverade i perifer neuropati.

2) Taxaner, inklusive paklitaxel (och proteinbundet paktiltaxel, t.ex. abraxane ), docetaxel och cabazitaxel , används för att behandla äggstockscancer, bröstcancer , icke-småcellig lungcancer och prostatacancer . Dessa läkemedel stör den normala cyklingen av mikrotubuli -depolymerisation och repolymerisation i sensoriska fibrer med liten diameter för att skapa sensorisk dominant neuropati. Sensoriska biverkningar inkluderar parestesier, dysestesi, domningar, förändrad proprioception och förlust av fingerfärdighet i fingrar och tår. Motoriska och autonoma symtom är mindre frekventa men möjliga. Symtomen kan börja dagar efter att patienten fått sin första dos kemoterapi, är dosberoende och tenderar att förbättras efter avslutad behandling. Men i vissa fall kan symtomen kvarstå sex månader eller senare efter avslutad kemoterapi. Av taxanerna har paklitaxel de mest intensiva symtomen som kan pågå under längst tid.

3) Vinca-alkaloider, inklusive vinkristin , vinblastin , vinorelbin och vindesin , används för att behandla tumörer som Hodgkin-lymfom , testikelcancer och icke-småcellig lungcancer. Dessa läkemedel hämmar sammansättningen av mikrotubuli och stör därmed axonal transport i cellkroppen av perifera nerver. Vinca-alkaloider inducerar sensorimotorisk neuropati, minskad känsel i händer och fötter. Symtom på vinca-alkaloider inkluderar muskelsvaghet, initial smärta efter att ha fått en infusion och kramper. Dessa symtom uppträder vanligtvis inom de första tre månaderna av behandlingen. Av vinca-alkaloiderna är det mest neurotoxiska läkemedlet vinkristin. Vinkristin stör det mikrotubulära axonala transportsystemet, vilket inducerar axonal neuropati, distal domningar och stickningar och smärta.

4) Epotilones, främst ixabepilone , är relativt nya läkemedel som kan användas för att behandla icke-små lung-, äggstockscancer- och prostatacancer. Epotiloner orsakar mikrotubulusstörningar (som taxanbaserade läkemedel), vilket försämrar axonal transport och leder till hyperexcitabilitet hos perifera neuroner. De kan orsaka neuropati som kännetecknas av parestesier, domningar och smärta i händer och fötter. Sensoriska och motoriska symtom ses ofta hos patienter som behandlas med epotilon, vilket i allmänhet resulterar i muskelsvaghet, medan autonoma symtom ses sällan. Symtomen på detta läkemedel uppstår under behandlingen och tenderar att sluta efter avslutad behandling. Från och med 2019 är epotiloner inte godkända av Food and Drug Administration för patientanvändning och används i allmänhet endast för patienter som inte svarar på andra tillgängliga kemoterapier.

5) Proteasomhämmare, nämligen bortezomib , används vid behandling av multipelt myelom och vissa typer av lymfom . Bortezomib ökar produktionen av sfingosin-1-fosfat , tumörnekrosfaktor α och interleukin-1β , vilket i slutändan leder till utvecklingen av neuropatisk smärta. Biverkningarna av att få bortezomib inkluderar kronisk, distal och symmetrisk sensorisk perifer neuropati och neuropatiskt smärtsyndrom som kan pågå i veckor, månader eller år efter avslutad behandling. ^{[ citat behövs ]}

6) Immunmodulerande läkemedel, främst talidomid , används för att behandla multipelt myelom. Anticancermekanismen för dessa läkemedel är inte helt klarlagd, men de tros påskynda neuronal celldöd och blockera angiogenes . Biverkningar av talidomid-inducerad perifer neuropati inkluderar sensoriska symtom, möjlig motorisk funktionsnedsättning och gastrointestinala och kardiovaskulära autonoma manifestationer. Symtomen på immunmodulerande läkemedel kan avgöra om behandlingen ska fortsätta eller avbrytas, och de kan pågå under lång tid efter avslutad kemoterapi.

Riskfaktorer

Det finns olika faktorer som verkar förutsäga utvecklingen av CIPN-symtom. Genetiskt finns det för närvarande flera enstaka nukleotidpolymorfismer potentiellt associerade med CIPN, som identifierats genom Genome Wide Association Studies . De rapporterade polymorfismerna är förknippade med en rad proteiner inklusive spänningsstyrda natriumkanaler , Schwann -cellfunktionsrelaterade proteiner, receptorer för cellytekollagen , receptorer involverade i neuronal apoptos , neuronal crest-cellutveckling och ett enzym involverat i pyruvatmetabolism .

Dessutom finns det olika diagnoser som kan öka en patients risk att utveckla CIPN: 1) En historia med förvärvad eller ärftlig neuropati från diabetes , njursjukdom , hypotyreos , bindvävssjukdom eller vitaminbrist är en riskfaktor. 2) En diagnos av aktuell eller tidigare infektionssjukdom såsom humant immunbristvirus , polomyelit och hepatit B eller C kan öka patientens risk. 3) Exponering för mediciner kopplade till neurotoxicitet , såsom ciklosporin , vankomycin och cimetidin , vid behandling av en tidigare diagnos.

Det finns också personliga egenskaper och behandlingsegenskaper som kan vara potentiella riskfaktorer: 1) äldre ålder 2) typ av kemoterapi 3) kumulativ dos av cytostatikabehandling 4) rökhistoria 5) historia av alkoholintag 6) kosthistoria 7) ras 8) kön 9 ) Inaktiv livsstil. I synnerhet är den kumulativa dosen av kemoterapeutiska medel en välkänd riskfaktor för CIPN. ^{[ citat behövs ]}

Diagnos

Utvärdering av en patients sjukdomshistoria för de riskfaktorer som anges ovan är avgörande vid bedömningen av CIPN eftersom CIPN-symtom kan överlappa med andra komorbida tillstånd. Dessutom innebär heterogeniteten hos CIPN att patienter beskriver sina neuropatiska symtom på olika sätt. Vissa kan rapportera effekterna av neuropati i sitt dagliga liv (t.ex. svårigheter med knappar, att tappa föremål, svårigheter att gå, etc.), och andra kan rapportera traditionella domningar i distala extremiteter, sveda eller smärta. För att bedöma effekten av symtom på en patients livskvalitet använder kliniker för närvarande livskvalitetsfrågeformuläret-CIPN tjugo artiklars skala (CIPN-20) som utvecklats av European Organisation for Research and Treatment of Cancer . CIPN-20 ber patienter att betygsätta sin upplevelse av olika symtom under en given tidsperiod med hjälp av poäng från 1 ("inte alls") till 4 ("väldigt mycket"). Resultaten ger kliniker kritisk information om en patients funktionella begränsningar i förhållande till deras exponering för potentiellt neurotoxiska kemoterapeutiska medel. Förutom CIPN-20 kan det kliniska totala neuropatipoängen för CIPN (TNS-c) också användas för att bedöma tecken och symtom på neuropati. TNS-c har visat sig vara mycket exakt när det gäller att bedöma svårighetsgraden av CIPN, särskilt hur det förändras.

Fysisk undersökning för att bedöma motorisk funktion , reflexer, gång och balans samt känsel spelar också en nyckelroll i diagnosen CIPN. För det första involverar motortestning bedömning av muskeltonus och bulk, vilket kan minska hos patienter med CIPN på grund av atrofi och hypotoni . Vanligtvis drabbade muskelgrupper att hålla utkik efter inkluderar de distala musklerna i händer, fötter och anklar. För det andra bör patientens reflexiva respons testas. Reflexerna hos patienter med CIPN är ofta minskade, om inte helt borta. Dysfunktion av akillesreflexen är särskilt vanligt. För det tredje inkluderar gångtestning att testa en patients förmåga att gå på hälar och tår. Patienter med distal fotsvaghet, ett symptom på CIPN, kan vara oförmögna att gå på hälarna och drar vanligtvis tårna när de går. Romberg -tecknet bör också testas för att indikera en patients känsla av balans. Om patienterna inte kan stå med ihop fötterna och slutna ögon kan proprioceptiv förlust, vanligen ses med CIPN, antas.

Slutligen bör sensoriska tester innefatta bedömning av smärta, vibrationer och positionskänsla. Med slutna ögon kommer patienter att utsättas för olika stimuli för att testa sin känsla. Smärta kan testas med skarp stimulans som en nål eller en tandpetare. Patienter med CIPN kan rapportera objektiv domningar, dysestesi eller ökad smärta med detta nålstickstest. Vibrationskänsla kan testas med en stämgaffel applicerad på distala interfalangeala leder i fingrar och tår. Patienter med CIPN rapporterar vanligtvis en vibrationskänsla som varar mindre än åtta sekunder av frånvarande vibration. Positionskänsla kan testas genom att patienten sluter ögonen med en undersökare som flyttar en distal led uppåt eller nedåt. Patienter med CIPN kommer ofta inte att kunna korrekt bestämma rörelseriktningen.

Förutom undersökning av neurologiska symtom är analys av de administrerade läkemedlen, den kumulativa dosen och de kliniska egenskaperna och varaktigheten av de neuropatiska symptomen också viktiga för diagnosen av CIPN. Först måste läkare överväga om patienten fick ett neurotoxiskt kemoterapeutikum som är känt för att inducera CIPN, såsom läkemedlen från de sex huvudgrupperna som nämns ovan (dvs platinabaserade föreningar , taxaner , vinca-alkaloider , epotiloner , proteasomhämmare och immunmodulerande läkemedel ). Det är också viktigt att överväga administreringssättet för läkemedel eftersom det finns vissa läkemedel som kanske inte är förknippade med neurotoxicitet, såvida de inte administreras via en viss väg. Metotrexat är till exempel sällan korrelerat med neurotoxicitet förutom när det administreras intratekalt, och bortezomibs neurotoxicitet kan minska vid subkutan administrering. För det andra måste läkemedelsdosen patienten fick, och om dess mängd står i proportion till att utveckla CIPN, beaktas. Det immunmodulerande läkemedlet bortezomib är till exempel mer benäget att orsaka neurotoxicitet i en kumulativ dos på 20 gram. Slutligen bör egenskaperna och varaktigheten av en patients symtom analyseras. Debut av symtom under eller nära efter kemoterapi beskrivs generellt som att det påverkar känseln i fötterna först, sedan i händer och fingrar. Om en patient upplever sådana avvikelser i känseln, bör CIPN misstänkas. Dessutom uppträder de flesta CIPN-symtom under de första två månaderna av behandlingen, utvecklas under behandlingen och stabiliseras efter avslutad behandling. Det skulle vara oväntat för CIPN att först dyka upp veckor eller månader efter den sista dosen av kemoterapibehandling.

I CIPN möjliggör sudomotorisk funktion, genom elektrokemisk hudkonduktans, en objektiv kvantifiering av försämring av små fibrer och är lätt att implementera på kliniken.

Behandling och förebyggande

Farmakologisk

Förebyggande

En rapport från American Society of Clinical Oncology (ASCO) från 2020 gav en uppdaterad lista över läkemedel som testats och INTE rekommenderas för att förebygga CIPN. Dessa rekommendationer är evidensbaserade, informerade av randomiserade studier och vägleds av experter från klinisk erfarenhet.

Behandling

En ASCO-rapport från 2020 gav en uppdaterad lista över läkemedel som testats och INTE rekommenderas för behandling av CIPN. Dessa rekommendationer är evidensbaserade, informerade av randomiserade studier och vägleds av experter från klinisk erfarenhet.

Från och med 2020 är duloxetin det enda läkemedlet som för närvarande rekommenderas för att behandla etablerad CIPN. Det finns data från olika kliniska prövningar som visar att duloxetin minskar CIPN-smärta och andra CIPN-symtom. Men det eliminerar inte CIPN-symtom, och det kan också ha oönskade biverkningar som yrsel, muntorrhet, förstoppning och diarré. Det är inte godkänt av Food and Drug Association för behandling av CIPN.

Beteende

Det finns lovande och säkra beteendeinterventioner för CIPN som har föreslagits vara till hjälp baserat på randomiserade kliniska prövningar: 1) stretching 2) promenader 3) motstånd (styrka) träning 4) balansövningar 5) yoga 6) meditation .

Stretching, inklusive nervglidning, ingår ofta i en CIPN-behandlingsplan för att förbättra nervexkursion över leder, främja axoplasmatiskt flöde och minska inflammation . Exempel på stretchövningar för nacken och de övre extremiteterna inkluderar axelrullningar, armsträckor över huvudet och armförlängningar. Exempel på sträckningar för underkroppen inkluderar utfall och hamstringsdrag. Stretches som dessa har kliniskt visat sig hjälpa till att lindra smärta och återställa åtminstone en del rörlighet hos patienter med CIPN.

Att gå kan vara effektivt för att lindra CIPN-symtom genom att öka muskelkraften, öka blodcirkulationen och förbättra balansen. Promenader ger låg till måttligt intensiv aerob träning (60-85 % av pulsreserven), och ett regelbundet promenadschema kan minska intensiteten och frekvensen av neuropatiska symtom samtidigt som det främjar sund nervtillväxt och funktion. Motståndsträning (styrke) har testats i olika kliniska miljöer och det har visat sig vara till hjälp vid behandling av CIPN-symtom som temperaturkänslighet, domningar och stickningar. Genom att bygga muskler kan styrketräning förbättra patientens förmåga att utföra dagliga aktiviteter, förbättra balansen och minska risken för att falla. Exempel på styrketräningsövningar inkluderar knäböj, press över huvudet och vadhöjningar.

Balansövningar, som tightrope-övningar och höftböjning, har visat sig vara effektiva för att minska smärta och förbättra livskvaliteten för patienter med CIPN. De är viktiga för att förbättra en patients proprioception , koordination och förebygga fall.

Somatisk yoga används ofta av canceröverlevande för symtomhantering, och det har visat sig förbättra fysisk och mental hälsa för patienter med CIPN. Yoga kombinerar rörelse, andningsövningar och meditation för att främja kopplingen mellan sinne och kropp. Övning kan minska smärtrelaterad stress och hjälpa en patient att slappna av genom modulering av det neuroendokrina systemet genom hypotalamus-hypofys-binjureaxeln . Yogas betoning på dynamisk rörelse kan leda till förbättring av flexibilitet, styrka, balans och stabilitet, vilket alla kan påverkas negativt av CIPN.

Meditation hjälper till att lindra CIPN-symtom och CIPN-relaterad stress genom att hjälpa en patient att slappna av och förbättra uppmärksamhetsförmågan. Genom att förbättra självkontrollen och uppmärksamhetsförmågan hjälper medling till att skapa emotionell stabilitet och förbättrar psyko-emotionell balans.

Trots potentialen för dessa interventioner har ingen av dem visat sig definitivt hjälpa till med CIPN från och med 2020 års ASCO-rapport. och därför behövs mer forskning.

Andra terapier

Kryoterapi för patienter med CIPN innebär att bära frysta handskar och strumpor eller ispåsar för att förebygga och lindra symtom. Olika studier har utförts för att testa kryoterapi eller kryokompressionsterapi, och deras resultat är i stort sett ofullständiga. En studie visade att utvecklingen av CIPN-symtom var signifikant försenad efter användning av kryoterapi. En annan drog slutsatsen att det inte fanns någon signifikant skillnad mellan kontrollgrupper som fick kemoterapi och behandlingsgrupper som fick kryoterapi utöver kemoterapi. Den andra studiens resultat stödde dock att frysta handskar förbättrade vissa mått på patientrapporterad livskvalitet. På liknande sätt kompressionsterapi för patienter med CIPN att placera armar och ben i åtsittande handskar eller skor. Studier som testade kompressionsterapi rapporterade att sensorisk neuropati minskade hos patienter som använde åtsittande operationshandskar. Dessa studier är inte avgörande, och ytterligare randomiserade studier som undersöker effektiviteten av kryoterapi och kompressionsterapi för förebyggande och behandling av CIPN pågår. Inga avgörande rekommendationer om någondera behandlingen kan göras från och med 2020, även om de potentiella skadorna för båda tros vara låga till måttliga.

Scrambler-terapi är en elektroanalgesiterapi som är utformad för att blockera ledningen av nervfibrer för att producera en smärtstillande effekt genom transkutan elektrisk nervstimulering (TENS) . Med andra ord bör denna terapi störa (“scramble”) smärtsignalöverföringen av neuroner genom att ersätta den med information som inte är smärtsam. En randomiserad studie som utvärderade framgången med scramblerterapi för att lindra CIPN-symtom fann inga signifikanta skillnader mellan behandlings- och kontrollgrupper (Smith et al. 2020). Ett annat försök som testade scramblerbehandling med patienter med CIPN fann att patientrapporterade neuropatisymtom och livskvalitet förbättrades från baslinjestatus. Från och med 2020 kan inga avgörande rekommendationer göras för scramblerterapi, men dess potentiella skada tros vara låg.

Nuvarande forskning

Olika institutioner, universitet och organisationer har ägnat år åt att utföra kliniska prövningar och bedriva forskning om CIPN. Det vetenskapliga samfundet har haft flera genombrott i mekanismer, förebyggande och behandling av CIPN. Under 2017 National Cancer Institutes styrkommitté för symtomhantering och hälsorelaterad livskvalitet till ett möte med experter på CIPN och onkologihantering i planeringsmötet för kliniska prövningar för att utvärdera läget för aktuell forskning och planera för framtida undersökningar. Målen för mötet inkluderade identifiering av optimala resultatmått för att definiera CIPN- fenotypen , fastställande av parametrar som styr utvärderingen av kliniskt meningsfulla effekter, antagande av metoder för inkludering av translationella och biomarkörer och/eller genetiska mått, och diskussion om nästa steg för att implementera idéer i framtida kliniska prövningar. Några av de lärdomar och begränsningar de lärde sig av att utföra tidigare CIPN-forskning är att 1) det var otillräckligt samarbete mellan prekliniska och kliniska forskare 2) patientrapporterade CIPN-symtom är känsligare än klinikerbaserade bedömningar 3) det finns en betydande heterogenitet i former av neuropati som manifesteras över olika patienter 4) det finns lovande och understuderade beteendeinterventioner för CIPN som kan tilltala patienter som inte vill ha farmakologisk behandling. Baserat på dessa lärdomar drog experterna slutsatsen att ett mångfacetterat tillvägagångssätt behövs för att lindra bördan av CIPN, inklusive mer välplanerade fas II- interventionsstudier, fler longitudinella studier av riskfaktorerna för CIPN och utvecklingen av forskningsnätverk för att koppla samman arbetet. från olika forskningsanläggningar. Sammantaget behövs mer forskning för att öka förståelsen av CIPN- etiologi , riskbedömning, utveckling och behandling (t.ex. duloxetin, genetiska mål och träning).