Estronsulfamat
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Andra namn | EMATE; J994; östron-3-0-sulfamat; 17-oxoestra-l,3,5(10)-trien-3-ylsulfamat; 3-[(aminosulfonyl)oxi]estra-1,3,5(10)-trien-17-on |
Administreringsvägar _ |
Via mun |
| Läkemedelsklass | Steroid sulfatashämmare |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| ChEMBL | |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C18H23N O4S _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 349,45 g·mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
Estronsulfamat ( EMATE ; utvecklingskodnamn J994 ), eller estron-3- O -sulfamat , är en steroidsulfatas (STS) -hämmare som ännu inte har marknadsförts. Det är C3 - sulfamatestern av östrogenet östron . Till skillnad från andra östrogenestrar är dock EMATE inte en effektiv prodrug av östrogener. En närbesläktad förening är östradiolsulfamat (E2MATE), som i stor utsträckning metaboliseras till EMATE och har liknande egenskaper.
EMATE visar hög biotillgänglighet och genomgår liten eller ingen första-passage-metabolism vid oral administrering . Sulfamatdelen av EMATE resulterar i kolsyraanhydrasbindning vilket i sin tur resulterar i att EMATE tas upp i och lagras i erytrocyter i blodet . Eftersom detta inträffar i leverportvenen förhindrar det EMATE från att komma in i levern under det första passet med oral administrering. Hämningen av STS av EMATE förhindrar dess bioaktivering till östron och estradiol , vilket i sin tur förklarar bristen på östrogenicitet hos EMATE. En kort initial topp av östradiol- och östronnivåer observerades med E2MATE i början av behandlingen hos människor, följt av mycket höga och långvariga koncentrationer av EMATE och östronsulfat i erytrocyter, observationer som överensstämmer med STS- hämning .
EMATE är en extremt potent och irreversibel hämmare av STS. Den visade sig ha en IC50 på 65 pM för STS-hämning i MCF-7- celler , med en nästan fullständig hämning av hydrolysen av fysiologiska koncentrationer av steroidsulfaterna östronsulfat och dehydroepiandrosteronsulfat i MCF-7- celler observerad vid en koncentration av 1 μM. Vid en dos på 1 mg/kg oralt eller subkutant hos råttor, avskaffade det effektivt östron- och DHEA-S-sulfatasaktiviteter i alla utvärderade vävnader . Det visade också en förlängd verkningsduration , med endast en liten återhämtning (<10%) av lever -STS-aktivitet som inträffade 7 dagar efter en engångsdos på 10 mg/kg hos råttor.
På grund av dess förmåga att förhindra omvandling av hormonellt inaktiva steroidsulfater till deras hormonellt aktiva former (t.ex. östronsulfat till östron ), har STS- hämmare som EMATE potentiella tillämpningar vid behandling av östrogenberoende tillstånd som östrogenreceptorpositiv bröstcancer och endometrios . Emellertid observerades östrogenicitet paradoxalt nog med EMATE hos gnagare, och detta resulterade i att klinisk utveckling av föreningen inte eftersträvades. E2MATE undersöktes dock som ett östradiol-prodrug med förbättrad oral farmakokinetik och liten eller ingen förstapassage-leverpåverkan hos människor, men visade sig helt sakna östrogena effekter. Efter detta återupptogs E2MATE som en STS-hämmare och är nu under utveckling för behandling av endometrios.