Safingol
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
Föredraget IUPAC-namn
(2S , 3S ) -2-aminooktadekan-1,3-diol |
|
| Andra namn (−)- treo -dihydrosfingosin; (2S , 3S ) -2-amino-1,3-oktadekandiol; L -(−)- treo -sfinganin; L - treo -dihydrosfingosin; L - treo -2-amino-l,3-oktadekandiol; treo -1,3-dihydroxi-2-aminooktadekan
|
|
| Identifierare | |
|
|
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChemSpider | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII |
|
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C18H39N O2 _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 301,515 g·mol -1 |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Safingol är en lysosfingolipidproteinkinashämmare . _ _ Det har molekylformeln C 18 H 39 NO 2 och är ett färglöst fast ämne . Medicinskt har safingol visat lovande anticancerpotential som en modulator av multiläkemedelsresistens och som en inducerare av nekros . Administrering av enbart safingol har inte visats ha någon signifikant effekt på tumörcelltillväxt . Prekliniska och kliniska studier har dock visat att kombination av safingol med konventionella kemoterapimedel såsom fenretinid , vinblastin , irinotekan och mitomycin C dramatiskt kan förstärka deras antitumöreffekter. För närvarande i kliniska fas I-prövningar tros det vara säkert att administrera samtidigt med cisplatin .
Mekanism
Den underliggande mekanismen genom vilken safingol inducerar celldöd är dåligt förstått. Det tros utöva en mängd olika hämmande effekter, vilket resulterar i en serie kaskader som resulterar i oavsiktlig nekrotisk celldöd orsakad av reaktiva syrearter (ROS) och medierad av autofagi . Ökad autofagisk aktivitet har associerats med ökad celldöd, även om det är oklart om det finns något orsakssamband mellan de två. Eftersom autofagi normalt spelar en pro-överlevnadsroll genom att hindra apoptos, är det konstigt att det kan spela en roll i celldöd efter exponering för safingol.
Safingol konkurrerar konkurrenskraftigt med forboldibutyrat vid regulatoriska domäner av proteinkinas C- familjen, vilket hämmar aktiveringen av sådana enzymer som PKCβ-I , PKCδ och PKCε . Safingol kan också hämma fosfoinositid 3-kinas (PI3k), som är en kritisk komponent i mTOR- och MAPK/ERK-vägarna . Dessutom har safingol, liksom andra sfingolipider, visat sig hämma glukosupptaget . Detta resulterar i oxidativ stress , vilket leder till generering av ROS som är både tids- och koncentrationsberoende. Tillsammans samverkar de hämmande signaleffekterna (särskilt av PKCε och PI3k) och närvaron av ROS för att inducera autofagi.
Efter autofagisk aktivitet induceras celldöd så småningom av en ännu okänd mekanism. I denna celldöd saknas tecken på apoptotisk induktion , såsom karakteristiska förändringar av kärnmorfologi och PARP -klyvning. Istället observeras flera kännetecken för nekros, såsom kaspasoberoende celldöd, förlust av plasmamembranintegritet , kollaps av mitokondriell membranpotential och utarmning av intracellulär ATP . Emellertid har involveringen av RIPK1 inte observerats, vilket tyder på att denna nekros är oavsiktlig och inte programmerad.
En potentiell förklaring till safingols cytotoxicitet är att höga koncentrationer resulterar i ROS-relaterade molekylära och cellulära skador som inte går att reparera. Därför bidrar autofagi inte direkt till döden, utan är snarare ett misslyckat försök att bevara cellviabiliteten. Men inte bara denna hypotes motiverar ytterligare testning, utan safingol har visat ovanliga reglerande effekter på andra vägar som kan reglera autofagi.
Som väntat ökar en minskning av glukos AMPK- fosforyleringen . En initial ökning av fosforylerad mTOR observeras dock också, som så småningom minskar efter flera timmar. mTOR-vägen hämmar normalt autofagi, vilket induceras av ökat glukosupptag. Därför bör sjunkande glukosnivåer undertrycka mTOR-vägen, vilket möjliggör autofagi. Även om autofagi verkligen observeras efter exponering av safingol, är det spännande att mTOR aktiveras initialt. Moduleringar i Bcl-2 , Bcl-xL och endonukleas G från mitokondrier tros också spela en roll i safingol-inducerad celldöd genom att reglera autofagi.
Safingol är också en förmodad hämmare av sfingosin kinas 1 (SphK), som katalyserar produktionen av sfingosin 1-fosfat (S1P), en viktig mediator för cancercelltillväxt, proliferation, invasion och angiogenes . Denna förmåga bidrar ytterligare till dess anticancerpotential. Det kan också påverka balansen mellan andra endogena sfingolipider, särskilt ceramid och dihydroceramid, som har varit inblandade i autofagisk induktion och ROS-produktion.