PPAP2B
| PLPP3- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , Dri42, LPP3, PAP2B, VCIP, PPAP2B, fosfolipidfosfatas 3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| externa ID:n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lipidfosfatfosfohydrolas 3 (LPP3) , även känt som fosfolipidfosfatas 3 (PLPP3) och fosfatidsyrafosfatas typ 2B (PAP-2b eller PPAP2B ) , är ett enzym som hos människor kodas av PPAP-chromosom- genen 1 på PPAP2B -genen . Det uttrycks överallt i många vävnader och celltyper. LPP3 är ett cellyteglykoprotein som hydrolyserar extracellulär lysofosfatidinsyra (LPA ) och kortkedjig fosfatidinsyra. Dess funktion gör det möjligt för den att reglera vaskulär och embryonal utveckling genom att hämma LPA-signalering, som är associerad med ett brett spektrum av mänskliga sjukdomar, inklusive hjärt-kärlsjukdomar och cancer , såväl som utvecklingsdefekter. PPAP2B-genen innehåller också en av 27 loci associerade med ökad risk för kranskärlssjukdom .
Strukturera
Gen
PPAP2B - genen finns på kromosom 1 vid bandet 1p32.2 och inkluderar 6 exoner .
Protein
LPP3 är en medlem av den PAP-relaterade fosfoesterasfamiljen. Det är en typ 2-aktivitet PAP, som lokaliseras till plasmamembranet, och är en av fyra kända LPP- isoformer . Som ett integrerat membranprotein innehåller LPP3 sex hydrofoba transmembrandomäner och ett hydrofilt katalytiskt ställe som består av tre konserverade domäner. En katalytisk domän föreslås binda substratet medan de andra två bidrar till defosforylering av substratet. Den katalytiska platsen är vanligen vänd mot den extracellulära matrisen när den är placerad på cellmembranet och vänd mot lumen när den är placerad i intracellulära membran. Detta protein kan bilda homo- och hetero- oligomerer .
Fungera
Detta protein är ett membranglykoprotein lokaliserat vid cellplasmamembranet . Det har visat sig aktivt hydrolysera extracellulär lysofosfatidinsyra (LPA) och kortkedjig fosfatidinsyra . [5] Som en LPA-hämmare är PPAP2B känd för att undertrycka LPA-receptorförmedlad cellulär signalering, som är associerad med aktivering av kärl- och blodceller samt migration och proliferation av epitelceller . Som svar på dynamiska athero -relevanta flöden kan PPAP2B främja antiinflammatorisk fenotyp via hämning av LPA-signalering och bibehålla vaskulär integritet hos endotelial monolager. Detta flödeskänsliga PPAP2B-uttryck hämmas av mikroRNA-92a och aktiveras av transkriptionsfaktor KLF2 . Förutom LPA-receptormedierad signalering är PPAP2B också associerad med Wnt-signalering , som fungerar i embryonal utveckling för korrekt bildning av viktiga vävnader inklusive ben, hjärta och muskler. Fenotypen av axelduplicering hos möss som globalt saknar PPAP2B liknar den som observerats hos djur med förändrad Wnt-signalering. Vidare är Wnt-signaleringsmedierad TCF/LEF-transkription via β-catenin uppreglerad i PPAP2B null embryonala stamceller , vilket implicerar LPP3 som en negativ regulator av Wnt-vägen.
Klinisk signifikans
På grund av den reglerande rollen av LPP3 i vaskulär och embryonal utveckling , kan inaktivering av detta protein bidra till hjärt-kärlsjukdom och utvecklingskomplikationer. Till exempel leder inducerbar inaktivering av LPP3 i både endotelceller och hematopoetiska celler till ateroskleros på grund av ackumulering av LPA i mänskliga plack. Likaså är plasma-LPA-nivåerna signifikant förhöjda hos patienter med akuta kranskärlssyndrom . Det observerades vidare att reducerade nivåer av endotelial LPP3 är associerad med stört flöde och mekanoreglering i blodkärlen. Under embryonal utveckling hos möss resulterar inaktivering av LPP3 i tidig dödlighet delvis på grund av misslyckande av extra-embryonal vaskulär utveckling. Onormal aktivering av LPA-signalering har också varit inblandad i cancer, fibrotiska störningar och metabolt syndrom (som involverar insulinresistens) .
Klinisk markör
Hos människor uppstod PPAP2B som 1 av 13 nya loci associerade med kranskärlssjukdom genom genomomfattande associationsstudier ( GWAS). Denna förutsägelse verkar vara oberoende av traditionella riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom som höga kolesterolnivåer, högt blodtryck, fetma, rökning och diabetes mellitus .
Dessutom identifierade en genetisk riskpoängstudie med flera lokus, baserad på en kombination av 27 loci inklusive PPAP2B-genen, individer med ökad risk för både incidenter och återkommande kranskärlssjukdomar, samt en förbättrad klinisk nytta av statinbehandling . Studien baserades på en samhällskohortstudie (Malmo Diet and Cancer-studien) och ytterligare fyra randomiserade kontrollerade studier av primära preventionskohorter (JUPITER och ASCOT) och sekundära preventionskohorter (CARE och PROVE IT-TIMI 22).
Sammantaget tyder dessa fynd också på att PPAP2B och LPA kan tjäna en roll i att förutsäga och screena kranskärlssjukdom för tidigt förebyggande.
Interaktioner
Interaktiv vägkarta
LPP3 deltar i interaktioner inom triacylglyceridsyntesen och sfingolipidmetabolismvägarna .
Vidare läsning
- Nanjundan M, Possmayer F (januari 2003). "Lungfosfatidsyrafosfatas och lipidfosfatfosfohydrolas". American Journal of Physiology. Lungcellulär och molekylär fysiologi . 284 (1): L1–23. doi : 10.1152/ajplung.00029.2002 . PMID 12471011 .
- Andersson B, Wentland MA, Ricafrente JY, Liu W, Gibbs RA (april 1996). "En "dubbel adapter"-metod för förbättrad konstruktion av hagelgevärsbibliotek. Analytisk biokemi . 236 (1): 107–13. doi : 10.1006/abio.1996.0138 . PMID 8619474 .
- Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (september 1996). "Normalisering och subtraktion: två metoder för att underlätta genupptäckt" . Genomforskning . 6 (9): 791-806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID 8889548 .
- Yu W, Andersson B, Worley KC, Muzny DM, Ding Y, Liu W, Ricafrente JY, Wentland MA, Lennon G, Gibbs RA (april 1997). "Storskalig sammanlänkning av cDNA-sekvensering" . Genomforskning . 7 (4): 353–8. doi : 10.1101/gr.7.4.353 . PMC 139146 . PMID 9110174 .
- Roberts R, Sciorra VA, Morris AJ (augusti 1998). "Humana fosfatidsyrafosfohydrolaser av typ 2. Substratspecificitet för enzymerna typ 2a, 2b och 2c och cellytaktiviteten hos 2a-isoformen" . Journal of Biological Chemistry . 273 (34): 22059–67. doi : 10.1074/jbc.273.34.22059 . PMID 9705349 .
- Sciorra VA, Morris AJ (november 1999). "Sekventiella åtgärder av fosfolipas D och fosfatidsyrafosfohydrolas 2b genererar diglycerider i däggdjursceller" . Cellens molekylärbiologi . 10 (11): 3863–76. doi : 10.1091/mbc.10.11.3863 . PMC 25685 . PMID 10564277 .
- Ishikawa T, Kai M, Wada I, Kanoh H (april 2000). "Cellytaktiviteter av humant fosfatidsyrafosfatas av typ 2b". Journal of Biochemistry . 127 (4): 645–51. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a022652 . PMID 10739957 .
- Humtsoe JO, Feng S, Thakker GD, Yang J, Hong J, Wary KK (april 2003). "Reglering av cell-cell-interaktioner genom fosfatidsyrafosfatas 2b/VCIP" . EMBO Journal . 22 (7): 1539–54. doi : 10.1093/emboj/cdg165 . PMC 152909 . PMID 12660161 .
- Burnett C, Howard K (augusti 2003). "Flug- och däggdjurslipidfosfatfosfatasisoformer skiljer sig i aktivitet både in vitro och in vivo" . EMBO-rapporter . 4 (8): 793–9. doi : 10.1038/sj.embor.embor900 . PMC 1326340 . PMID 12856002 .
- Burnett C, Makridou P, Hewlett L, Howard K (januari 2004). "Lipidfosfatfosfataser dimeriserar, men denna interaktion krävs inte för aktivitet in vivo" . BMC Biokemi . 5 : 2. doi : 10.1186/1471-2091-5-2 . PMC 319698 . PMID 14725715 .
- Kai M, Sakane F, Jia YJ, Imai S, Yasuda S, Kanoh H (november 2006). "Lipidfosfatfosfataserna 1 och 3 är lokaliserade i distinkta lipidflottar". Journal of Biochemistry . 140 (5): 677–86. doi : 10.1093/jb/mvj195 . PMID 17005594 .
- Mechtcheriakova D, Wlachos A, Sobanov J, Bornancin F, Zlabinger G, Baumruker T, Billich A (juni 2007). "FTY720-fosfat defosforyleras av lipidfosfatfosfatas 3" . FEBS Bokstäver . 581 (16): 3063–8. doi : 10.1016/j.febslet.2007.05.069 . PMID 17555747 .