Hantering av läkemedelsresistent epilepsi

Hantering av läkemedelsresistent epilepsi
Andra namn	Refraktär epilepsi
Specialitet	neurologi

Läkemedelsresistent epilepsi ( DRE ), även känd som refraktär epilepsi eller farmakorresistent epilepsi , diagnostiseras när det misslyckats med adekvata prövningar av två tolererade och lämpligt valda och använda antiepileptika (AED) (antingen som monoterapi eller i kombination) för att uppnå ihållande anfall frihet. Sannolikheten att nästa medicin kommer att uppnå anfallsfrihet minskar med varje misslyckad AED. Till exempel, efter två misslyckade AED:er är sannolikheten att den tredje kommer att uppnå anfallsfrihet cirka 4 %. Läkemedelsresistent epilepsi diagnostiseras vanligtvis efter flera år av okontrollerade anfall, men i de flesta fall är det uppenbart mycket tidigare. Cirka 30 % av personer med epilepsi har en läkemedelsresistent form.

När 2 AED-kurer har misslyckats med att ge varaktig anfallsfrihet är det viktigt att initiera andra behandlingar för att kontrollera anfall. Förutom indirekta konsekvenser som skador från fall, olyckor, drunkning och funktionsnedsättning i det dagliga livet, är anfallskontroll avgörande eftersom okontrollerade anfall - specifikt generaliserade toniska kloniska anfall - kan skada hjärnan och öka risken för plötslig oväntad död i epilepsi som kallas SUDEP. Det första steget är för läkare att hänvisa sina DRE-patienter till ett epilepsicenter.

Diagnostisk utvärdering

Långvarig EEG/Kontinuerlig videoövervakning av EEG/ Epilepsiövervakningsenhet

Ett av de första stegen i behandlingen av läkemedelsresistent epilepsi är att bekräfta diagnosen med EEG. Vanligtvis läggs patienter in på sjukhus för långvarig EEG-övervakning. Typiskt tar man bort patienterna från sina anfallsmediciner så att utvecklingen av anfallssymptom och deras samband med förändringar i hjärnans elektriska aktivitet kan fastställas; och samtidigt minimera negativa konsekvenser av anfall så långt det är möjligt. Ytterligare manövrar för att provocera fram anfall utförs också ofta, som sömnbrist, fotografisk stimulering, hyperventilering. Denna studie kan ta 3-14 dagar. Studiens längd beror på faktorer som baslinjeanfallsfrekvens, antal och typ av anfallsmedicin som patienten tar före studien, institutionella protokoll etc. Målet är att registrera 3-4 typiska anfall, men i vissa fall kan fler eller färre anfall behövas spelas in. Efter denna utvärdering kan vissa patienter vara fast beslutna att ha icke-epileptiska orsaker till sina symtom, t.ex. synkope , psykogena icke-epileptiska anfall , hjärtarytmi etc. För patienter som har bekräftats ha epilepsi hjälper detta test till att bekräfta typen av epilepsi-generaliserad vs. . Vid fokal epilepsi ger denna utvärdering viktig information för att bestämma det område i hjärnan där anfallen börjar. Information från anfallssymtom och deras utveckling under anfallsförloppet samt förändringar på EEG i förhållande till symtomen används för att anta det troliga området i hjärnan som är ansvarigt för anfallssymtom (symptomatisk zon) och genom extrapolering det område där anfall troligen börjar (anfallsdebutzon).

I vissa specifika fall kan förlängt EEG göras som en poliklinisk eller ambulatorisk studie där patienten går hem med EEG-inställning. Denna typ av övervakning är vanligtvis begränsad till 2-3 dagar och patienterna tas inte av sina mediciner.

Neuroimaging

MRT av hjärna är den vanligaste neuroimaging-modaliteten som används vid utvärdering av epilepsi. En 3 Tesla MRI rekommenderas generellt, i motsats till skanning på lägre magnetstyrkor. MRT för utvärdering av epilepsi inkluderar ofta T1- och T2-bilder med liten voxelstorlek, som är optimerade för att uppskatta differentiering av grå-vit substans och sneda koronala bilder längs hippocampus axel. Identifiering av lesioner som fokal kortikal dysplasi, mesial temporal skleros, mikroencefalocele, heterotopi kräver noggrann genomgång av bilder av utbildade läkare eftersom förändringarna kan vara mycket subtila och lätt missas om de inte specifikt utvärderas för. Det finns aktiv forskning för att utveckla nyare sätt att bearbeta information från MRT för att bättre identifiera subtila strukturella lesioner som kan associeras med anfall. Det pågår också kvantitativ analys av standard MRI-bilder för att identifiera subtila lesioner och användning av starkare magnetfält, som 7Tesla MRI, för bättre avgränsning av anatomiska detaljer.

Positronemissionstomografi med [ ¹⁸ F]DG används också ofta vid utvärdering av läkemedelsresistent epilepsi. Dess användning vid epilepsiutvärdering är baserad på idén att områden i hjärnan som är ansvariga för anfallsdebut också har ihållande metabolisk dysfunktion. Så de använder inte glukos i samma takt som normal frisk hjärna. Områden som är involverade i anfallsdebut eller tidig förökning förväntas ha lägre glukosupptag, och därmed lägre radiospårupptag, jämfört med andra delar. Andra ligander som ^11C -flumazenil, 11C ^- alfa-metyl-L-tryptofan, ^11C -metionin, har också använts, mestadels på forskningsbasis för att hjälpa till att identifiera områden där anfall debuterar. PET-MRI involverar samregistrering av PET- och MRI-bilder för att bättre identifiera områden av cortex med relativ hypometabolism.

SPECT-skanning är en annan radiospårbaserad avbildningsteknik som använder syreradioisotop för att bedöma blodflödet. Denna avbildning utförs under sluten video EEG-övervakning. Spårämnet injiceras i patientens ven så snart ett anfall börjar med tanken att områden i hjärnan som är associerade med anfallsdebut kommer att ha ett ökat blodflöde vid anfallsdebut, och kommer därför att visa ökat upptag av spårämnet om det injiceras vid en lämplig tidpunkt. Avbildning utförs efter att anfallet är över och patienten är medicinskt stabil för att föras till skannern. Post hoc-analys för att bedöma områden som visar signifikant ökning av blodflödet vid anfallsdebut, jämfört med vilotillstånd, används för att identifiera områden med debut och tidig förökning. En stor begränsning med denna teknik är tidig identifiering av anfallsdebut för injektion av radiospårämne som ska ges långt innan anfallsutsläppet har spridit sig brett.

Neuropsykologisk testning

Detta inkluderar ett batteri av tester för att bedöma högre mentala funktioner som minne, exekutiv funktion, språkfunktioner, övergripande IQ etc. Om det finns dålig prestation i mått på specifika kognitiva domäner som verbalt minne, namngivning, visuo-spatial orientering; det kan peka på områden i hjärnan som är dysfunktionella och sannolikt relaterade till anfallsdebut. Denna testning kan också indikera dålig prestation på de flesta mätningar och tyder på mer utbredd dysfunktion i hjärnan. Förutom att hjälpa till att bedöma det troliga området för anfallsdebut, informerar detta test även om kognitiva risker från epilepsikirurgi.

Språklateralisering

Om epilepsikirurgi övervägs görs ofta ett test för att bestämma hjärnhalvan som är dominerande för språk och minnesfunktion. Detta hjälper till att informera om potentiella risker för språk och minne vid operation. Det finns två huvudtester tillgängliga för detta mål - Wada-test och fMRI .

Wada-testet har varit ett av de mest använda testerna runt om i världen sedan 1960-talet. Detta är en invasiv procedur som kräver neurointerventionalister, neuropsykologer, neurofysiologer, EEG-teknologer, narkosläkare bland teammedlemmarna. En kateter träs från handleden eller ljumsken in i halspulsådern och sedan till den mellersta cerebrala artären. En injektion av natriumamytal ges sedan för att tillfälligt bedöva 2/3 av hjärnhalvan på ena sidan. Neuropsykologiska tester görs för att bedöma språk och minnesfunktion i den andra hjärnhalvan. När patienten är helt återställd från injektionen på första sidan dras katetern ut och träs upp i den andra cerebrala mellersta artären för övergående anestesi i den andra hemisfären och testning av hemisfären injiceras först. Denna testning informerar "reserven" för minne och språkfunktion i varje hemisfär och potential för nedgång i dessa med resektiv kirurgi på en given sida. I vissa fall kan ytterligare tester med selektiv injektion av den bakre cerebrala artären (som försörjer den mesiala temporala regionen inklusive flodhäst) göras för att bedöma potentiell funktionsförändring med förlust av dessa mesialstrukturer på båda sidor.

Wada ersätts alltmer av fMRI som är ett icke-invasivt test. Funktionell MRT eller fMRI mäter förändringen i blodflödet och syresättningen i olika delar av hjärnan, som svar på en aktivitet. Olika uppgifter eller paradigm presenteras för en patient medan de befinner sig i en MRT-skanner. Dessa uppgifter är utformade för att få patienten att tänka på ord, ordens betydelse, läsa, lyssna på språkstimuli etc och därmed aktivera områden som är involverade i olika språkfunktioner medan kontinuerlig skanning pågår. Efterbehandling av bilderna hjälper till att identifiera områden som aktiveras under olika språkuppgifter.

Andra tester

JAG G

Kirurgi

Vid epilepsikirurgi kan man skilja mellan resektiva och frånkopplande ingrepp. Vid ett resektivt ingrepp avlägsnas det område av hjärnan som orsakar anfallen. I en frånkopplingsprocedur kopplas de neurala anslutningarna i hjärnan som gör att anfallen sprids bort. I de flesta fall är epilepsikirurgi endast ett alternativ när det område av hjärnan som orsakar anfallen - det så kallade epileptiska fokuset tydligt kan identifieras och inte är ansvarigt för kritiska funktioner som språk. Flera avbildningstekniker som magnetisk resonanstomografi och funktionella tekniker som elektrokortikografi används för att tydligt avgränsa det epileptiska fokuset.

Lob resektion

Temporallobsepilepsi (TLE) där det epileptiska fokus ligger i tinningloben, är en av de vanligaste typerna av epilepsi hos ungdomar och vuxna. Därför är tinninglobsresektion, under vilken hela tinningloben eller bara en del av tinningloben till exempel hippocampus eller amygdala avlägsnas, den vanligaste epilepsioperationen. Mellan 40 och 60 % av patienterna som genomgår temporallobsresektion är kontinuerligt anfallsfria. Själva operationen är mycket säker med en dödlighet på 0 %. Risken för neurologiska komplikationer från en temporallobsresektion är cirka 3 till 7 %

Lesionektomi

om källan till anfall är en lesion, till exempel en ärrvävnad från en hjärnskada, en tumör eller missbildade blodkärl kan denna lesion avlägsnas kirurgiskt vid en lesionektomi.

Corpus callosotomy

Corpus callosotomy är en palliativ procedur för särskilt allvarliga fall av epilepsi. Denna corpus callosum är ett stort knippe av nervfibrer som förbinder båda hjärnhalvorna med varandra. För att förhindra spridning av anfall från en hjärnhalva (hjärnhalvan) till den andra kan corpus callosum delas. Denna procedur utförs mestadels på patienter med så kallade droppattacker som kommer med mycket hög risk för skador och där det epileptiska fokuset inte är tydligt avgränsbart. Det är mycket sällsynt att en corpus callosotomi orsakar anfallsfrihet, men hos hälften av patienterna är de farliga droppattackerna mindre allvarliga. Efter en corpus callosotomi bland annat finns risken att språket är tillfälligt eller permanent försämrat. Ju yngre en patient är vid tidpunkten för corpus callosotomy, desto bättre är prognosen.

Funktionell hemisfärektomi

Denna procedur är en modern anpassning av den radikala hemisfärektomi där en hjärnhalva tas bort för att förhindra spridning av anfall från en hjärnhalva till den andra. I den funktionella versionen tas bara en del av hemisfären bort men kopplingarna till den andra hjärnhalvan skärs igenom. Denna procedur utförs endast på en liten grupp patienter under 13 år som har allvarlig skada eller missbildning av en hjärnhalva, patienter med Sturge Webers syndrom eller patienter med Rasmussens encefalit. Den funktionella hemisfärektomien kan uppnå långvarig anfallsfrihet hos över 80 % av patienterna, men ofta till priset av hemiplegi och hemianopsi. Dödligheten är cirka 1 till 2 % och 5 % av patienterna utvecklar en hydrocefalus som behöver behandlas med en shunt.

Flera subpial transektion

Multipel subpial transektion (MST) är en palliativ procedur som övervägs när ett epileptiskt fokus kan identifieras men inte kan tas bort eftersom det är i en funktionellt relevant hjärnregion - en så kallad vältalig region. I en MST kopplas nervfibrer bort så att anfall inte kan spridas från det epileptiska fokuset till resten av hjärnan. Mellan 60 och 70 % av patienterna upplevde en minskning av anfall på över 95 % efter en MST och risken för neurologiska störningar är cirka 19 %.

Vagus nervstimulering

Vagusnervstimulering (VNS) innebär att man implanterar en pacemakerliknande generator under huden i bröstområdet som intermittent skickar elektriska impulser till vänster vagusnerv i nacken. Impulserna förmedlas till hjärnan av vagusnerven och hjälper därmed till att hämma elektriska störningar som orsakar anfall. Den antiepileptiska effekten av vagusnervstimulering ökar under flera månader: efter två år upplever cirka hälften av VNS-patienterna en minskning av sina anfall med minst 50 % och efter 10 år är den genomsnittliga minskningen av anfall cirka 75 %. Dessutom, hos de flesta patienters humör ( VNS har en signifikant antidepressiv effekt och är godkänd för depression i vissa länder), vakenhet och livskvalitet ökas avsevärt under det första året av vagusnervstimulering. VNS-patienter kan själva inducera en extra stimulering med en VNS-magnet när de märkte att ett anfall närmar sig och det har visat sig att majoriteten av anfallen kan avbrytas denna typ av on-demand-stimulering.

Proceduren för att implantera en vagusnervstimulator är mycket säker: inget dödsfall relaterat till VNS-implantationskirurgi har någonsin inträffat. Infektion i vävnadsfickan där generatorn sitter som kräver antibiotikabehandling förekommer hos cirka 3 % av patienterna. Den vanligaste biverkningen är heshet eller röstförändring. Huvudvärk och andnöd är mindre vanliga. I de flesta fall uppträder biverkningar endast under aktiviteten av stimuleringen (oftast var 3:e till 5:e minut) och minskar med tiden. I de flesta fall ersätter inte VNS antiepileptika. Patienterna måste fortsätta med sin antiepileptiska medicin, men i många fall kan dosen minskas med tiden så att patienterna upplever färre biverkningar av medicinen. Batteriet i VNS-generatorn kan beroende på modell och inställningarna hålla mellan 3 och 10 år.

VNS med hjärtbaserad anfallsdetektering

Hos 82 % av epilepsipatienterna ökar hjärtfrekvensen snabbt och plötsligt vid ett anfall. Detta är känt som iktal takykardi . Ictal takykardi är så karakteristisk att den kan särskiljas från den långsamma gradvisa ökningen av hjärtfrekvensen som uppstår under fysisk aktivitet. På detta sätt kan anfall i de flesta epilepsipatienter upptäckas i EKG. Förutom klassisk VNS övervakar några nya VNS-generatorer kontinuerligt hjärtfrekvensen och identifierar snabba och plötsliga hjärtfrekvensökningar i samband med anfall med intelligent programvara. Då kan en automatisk ytterligare stimulering utlösas för att avbryta, förhindra eller lindra anfallet. Denna nya generatortyp visade sig upptäcka och behandla minst fyra av fem anfall och 60 % av anfallen visade sig vara avbrutna med denna hjärtfrekvensutlösta stimulering. Ju tidigare under anfallsförloppet stimuleringen inträffade, desto snabbare slutade anfallet, i allmänhet visade sig anfall minska med cirka 35 % genom stimulering

Dieter

I över 100 år har det varit känt att en kost med hög fetthalt och låg kolhydrathalt kan minska anfall. Att radikalt dämpa kolhydratintaget imiterar svält och tvingar kroppen att hämta energi från ketonkroppar som bildas när fett metaboliseras istället för att hämta sin energi från socker. Detta tillstånd kallas ketos och det förändrar flera biokemiska processer i hjärnan på ett sätt som hämmar epileptisk aktivitet. På grundval av detta finns det flera dieter som ofta rekommenderas till barn under 12 år, men som också är effektiva för vuxna.

Ketogen kost

I Europa är ketogen diet den diet som oftast rekommenderas av läkare för patienter med epilepsi. I denna diet är förhållandet mellan fett och kolhydrater och proteiner 4:1. Det betyder att fetthalten i den konsumerade maten måste vara cirka 80 %, proteinhalten ska vara cirka 15 % och kolhydrathalten ska vara cirka 5 %. Som jämförelse består den genomsnittliga västerländska kosten av ett kolhydratinnehåll på över 50 %. Efter ett år på ketogen diet ligger framgångsgraden (reducering av anfall över 50 %) mellan 30 och 50 % och bortfallet är cirka 45 %. Även om den ketogena kosten kan vara mycket effektiv rapporterar vissa familjer att den inte är förenlig med det dagliga livet på lång sikt eftersom den är för restriktiv eftersom brödpasta och godis är förbjudna i den ketogena kosten. I puberteten med ökande autonomi kan det vara svårt för ungdomar att följa dieten strikt. Av denna anledning kan ett fettförhållande på 3:1 istället för 4:1 rekommenderas för att göra måltiderna mer välsmakande. Biverkningar av den ketogena kosten kan vara förstoppning, trötthet och efter en långvarig diet, hos en av 20 patienter, njursten.

MCT-ketogen diet

På 1960-talet upptäcktes det att när triglycerider med medellång kedja (MCT) fetter metaboliseras i kroppen produceras fler ketonkroppar än från metabolisering av annat fett. Baserat på denna mekanism utvecklades MCT:s ketogena diet en modifiering av den ketogena kosten och den har nästan ersatt den klassiska ketogena dieten i USA. I MCT:s ketogena kost tillsätts MCT-olja till ketogena måltider, vilket gör att kolhydratinnehållet kan ökas till cirka 15 till 20 %. På så sätt tycker vissa patienter att måltiderna är roligare. Framgångsgraden för MCT ketogen diet skiljer sig inte från den klassiska ketogen dieten, men alla barn kan inte tolerera de nödvändiga stora mängderna MCT olja som också är mycket dyr.

Modifierad Atkins

En modifierad Atkins-diet beskriver den långsiktiga praktiken av den första fasen av den populära Atkins-dieten , den så kallade induktionsfasen för att minska anfall genom ketos. I denna diet är fetthalten i näringen något lägre än i den ketogena kosten på cirka 60%, proteinhalten är cirka 30% och kolhydrathalten är cirka 10%, vilket gör kosten mindre restriktiv och mer kompatibel med det dagliga livet jämfört med till den ketogena kosten. Flera studier visar att den modifierade Atkins-dieten ger en liknande eller något lägre anfallsreduktion till den ketogena kosten. Vissa läkare, särskilt i USA, rekommenderar den modifierade Atkins-dieten eftersom de antar att patienterna kommer att följa den på lång sikt eftersom den är mer kompatibel med det dagliga livet och måltiderna är roligare. Det har också kommit fram till i en annan studie att dieten tolereras väl och är effektiv vid svårbehandlad barnepilepsi.

Övrig

Djup hjärnstimulering av de främre kärnorna i talamus är godkänd för DRE i vissa länder i Europa, men har använts och fortsätter att endast användas på ett fåtal patienter. Efter 5 år med DBS rapporterades en anfallsminskning på 69 % och en 50 % svarsfrekvens på 68 % i en randomiserad dubbelblind studie. Andelen allvarliga enhetsrelaterade händelser var 34 % i denna studie.

Responsiv neurostimulering (RNS) är godkänd för DRE i USA och involverar stimulering direkt till 1 eller 2 anfallsfokus när onormal elektrokortikografisk aktivitet detekteras av enhetens programvara. Efter 2 år med RNS rapporterades en anfallsreduktion på 53 % i en randomiserad dubbelblind studie samt en frekvens av allvarliga enhetsrelaterade händelser på 2,5 %.

Transkutan vagusnervstimulering (tVNS) är godkänd för DRE i vissa europeiska länder och innebär extern stimulering av vagusnervens aurikulära gren i örat. tVNS kunde inte visa effekt i en första randomiserad dubbelblind studie: svarsfrekvensen skilde sig inte mellan aktiva och kontrollgrupper, vilket potentiellt indikerar en placeboeffekt bakom den 34 % minskning av anfall som sågs hos patienter som fullföljde hela uppföljningsperioden.