Somatisk mutation
En somatisk mutation är en förändring i DNA-sekvensen för en somatisk cell i en flercellig organism med dedikerade reproduktionsceller ; det vill säga någon mutation som inträffar i en annan cell än en gamet , könscell eller gametocyt . Till skillnad från könslinjemutationer , som kan överföras till ättlingar till en organism, överförs somatiska mutationer vanligtvis inte till ättlingar. Denna skillnad är suddig hos växter, som saknar en dedikerad groddlinje , och hos de djur som kan föröka sig asexuellt genom mekanismer som knoppning , som hos medlemmar av släktet Cnidarian Hydra .
Även om somatiska mutationer inte överförs till en organisms avkomma, kommer somatiska mutationer att finnas i alla ättlingar till en cell inom samma organism. Många cancerformer är resultatet av ackumulerade somatiska mutationer.
Bråkdel av celler påverkade
Termen somatisk hänvisar i allmänhet till kroppens celler, i motsats till de reproduktiva ( könscellerna ), som ger upphov till ägget eller spermierna . Till exempel, hos däggdjur utgör somatiska celler alla inre organ, hud, ben, blod och bindväv. Det finns cirka 220 typer av somatiska celler i människokroppen.
Hos de flesta djur sker separation av könsceller från somatiska celler ( könslinjeutveckling ) under tidiga utvecklingsstadier . När väl denna segregation har inträffat i embryot kan någon mutation utanför könscellscellerna inte överföras till en organisms avkomma. Somatiska mutationer överförs emellertid till alla avkommor från en muterad cell inom samma organism. En större del av en organism kan därför bära på samma mutation, speciellt om den mutationen inträffar i tidigare utvecklingsstadier. Somatiska mutationer som inträffar senare i en organisms liv kan vara svåra att upptäcka, eftersom de bara kan påverka en enda cell - till exempel en postmitotisk neuron ; förbättringar i encellssekvensering är därför ett viktigt verktyg för studiet av somatisk mutation. Både kärn-DNA och mitokondrie-DNA i en cell kan ackumulera mutationer; somatiska mitokondriella mutationer har varit inblandade i utvecklingen av vissa neurodegenerativa sjukdomar.
Undantag från arv
Definitionen av en somatisk mutation som en mutation som inte kan överföras till avkomma är användbar hos djur som har en dedikerad könslinje för att producera reproduktionsceller. Det är dock av ringa värde för att förstå arvet av somatisk mutation i flercelliga organismer som inte betecknar könsceller i tidig utveckling. Växter och basala djur som svampar och koraller har ingen könslinje; istället genererar de könsceller från pluripotenta stamceller i vuxna somatiska vävnader. I blommande växter kan till exempel könsceller uppstå från vuxna somatiska celler i blommeristemet . Andra djur utan en angiven groddlinje inkluderar manteldjur och plattmaskar .
Denna skillnad är också suddig hos organismer som kan föröka sig asexuellt utan produktion av könsceller. Till exempel kan djur i släktet Cnidarian Hydra föröka sig asexuellt genom mekanismen för knoppning (de kan också föröka sig sexuellt). I hydra utvecklas en ny knopp direkt från somatiska celler i moderhydran. En mutation som finns i vävnaden som ger upphov till dotterorganismen skulle överföras till den avkomman.
Många växter förökar sig naturligt genom vegetativ reproduktion - tillväxt av en ny växt från ett fragment av moderväxten - förökning av somatiska mutationer utan steget med fröproduktion. Människor framkallar artificiellt vegetativ reproduktion via ympning och stamsticklingar.
Orsaker
Som med mutationer i könsceller kan mutationer i somatiska celler uppstå på grund av endogena faktorer, inklusive fel under DNA-replikation och reparation, och exponering för reaktiva syrearter som produceras av normala cellulära processer. Mutationer kan också induceras genom kontakt med mutagener , vilket kan öka mutationshastigheten.
De flesta mutagener verkar genom att orsaka DNA-skada - förändringar i DNA-strukturen såsom pyrimidindimerer , eller brott av en eller båda DNA-strängarna. DNA- reparationsprocesser kan ta bort DNA-skador som annars, vid DNA-replikation, skulle orsaka mutation. Mutation är ett resultat av skada när misstag i mekanismen för DNA-reparation orsakar en förändring i nukleotidsekvens, eller om replikering sker innan reparationen är klar.
Mutagener kan vara fysiska, såsom strålning från UV-strålar och röntgenstrålar , eller kemiska molekyler som interagerar direkt med DNA - såsom metaboliter av benso[ a ]pyren , ett potent cancerframkallande ämne som finns i tobaksrök . Mutagener associerade med cancer studeras ofta för att lära sig om cancer och dess förebyggande.
Mutationsfrekvens
Forskning tyder på att frekvensen av mutationer i allmänhet är högre i somatiska celler än i celler i könslinjen; dessutom finns det skillnader i de typer av mutationer som ses i grodden och i soma. Det finns variation i mutationsfrekvens mellan olika somatiska vävnader inom samma organism och mellan arter.
Milholland et al. (2017) undersökte mutationshastigheten hos dermala fibroblaster (en typ av somatisk cell) och könscellsceller hos människor och hos möss. De mätte frekvensen av singelnukleotidvarianter (SNV), varav de flesta är en följd av replikationsfel. Både när det gäller mutationsbelastning (totala mutationer närvarande i en cell) och mutationshastighet per celldelning (nya mutationer med varje mitos ), var somatiska mutationshastigheter mer än tio gånger högre än könscellerna, hos människor och hos möss.
Hos människor var mutationsbelastningen i fibroblaster över tjugo gånger större än könsceller (2,8 × 10 -7 jämfört med 1,2 × 10 -8 mutationer per baspar). Justerat för skillnader i det uppskattade antalet celldelningar var fibroblastmutationshastigheten cirka 80 gånger större än grodden (2,66 × 10 -9 respektive 3,3 × 10 -11 mutationer per baspar per mitos).
Skillnaden i mutationshastighet mellan könslinjen och somatiska vävnader återspeglar sannolikt den större betydelsen av genetisk integritet i könslinjen än i soma. Variation i mutationsfrekvens kan bero på skillnader i hastighet av DNA-skador eller på skillnader i DNA-reparationsprocessen som ett resultat av förhöjda nivåer av DNA-reparationsenzymer.
I april 2022 har det rapporterats att de flesta däggdjur har ungefär samma antal mutationer när de når slutet av sin livslängd, så de som har liknande livslängd kommer att ha liknande somatiska mutationshastigheter och de som lever mindre/mer kommer att ha en högre/lägre frekvens av somatiska mutationer respektive.
Somatisk hypermutation
Som en del av det adaptiva immunsvaret upplever antikroppsproducerande B-celler en mutationshastighet som är många gånger högre än den normala mutationshastigheten. Mutationshastigheten i antigenbindande kodande sekvenser av immunoglobulingenerna är upp till 1 000 000 gånger högre än i cellinjer utanför lymfsystemet. Ett viktigt steg i affinitetsmognad , somatisk hypermutation hjälper B-celler att producera antikroppar med större antigenaffinitet .
Sjukdom
Somatiska mutationer ackumuleras i en organisms celler när den åldras och med varje omgång av celldelning; somatiska mutationers roll i utvecklingen av cancer är väl etablerad och är inblandad i åldrandets biologi.
Mutationer i neuronala stamceller (särskilt under neurogenes ) och i postmitotiska neuroner leder till genomisk heterogenitet hos neuroner - kallad "somatisk hjärnmosaicism". Ansamlingen av åldersrelaterade mutationer i neuroner kan vara kopplad till neurodegenerativa sjukdomar , inklusive Alzheimers sjukdom , men sambandet är obevisat. Majoriteten av celler i centrala nervsystemet hos vuxna är postmitotiska, och mutationer hos vuxna kan endast påverka en enda neuron. Till skillnad från cancer, där mutationer resulterar i klonal proliferation, kan skadliga somatiska mutationer bidra till neurodegenerativ sjukdom genom celldöd. Noggrann bedömning av somatisk mutationsbörda i neuroner är därför fortfarande svår att bedöma.
Roll i karcinogenesen
Om en mutation inträffar i en somatisk cell i en organism, kommer den att finnas i alla ättlingar till denna cell inom samma organism. Ackumuleringen av vissa mutationer över generationer av somatiska celler är en del av processen för malign transformation , från normal cell till cancercell.
Celler med heterozygota mutationer med förlust av funktion (en bra kopia av en gen och en muterad kopia) kan fungera normalt med den omuterade kopian tills den goda kopian spontant har muterats somatiskt. Denna typ av mutation sker ofta i levande organismer, men det är svårt att mäta hastigheten. Att mäta denna hastighet är viktigt för att förutsäga i vilken takt människor kan utveckla cancer.