Neuroinflammation

Neuroinflammation är inflammation i nervvävnaden . Det kan initieras som svar på en mängd olika signaler, inklusive infektion, traumatisk hjärnskada , toxiska metaboliter eller autoimmunitet. I det centrala nervsystemet (CNS), inklusive hjärnan och ryggmärgen , är mikroglia de inneboende medfödda immuncellerna som aktiveras som svar på dessa signaler. CNS är vanligtvis en immunologiskt privilegierad plats eftersom perifera immunceller i allmänhet blockeras av blod-hjärnbarriären (BBB), en specialiserad struktur som består av astrocyter och endotelceller . Emellertid kan cirkulerande perifera immunceller överträffa en försämrad BBB och stöta på neuroner och gliaceller som uttrycker stora histokompatibilitetskomplexmolekyler, vilket vidmakthåller immunsvaret. Även om svaret initieras för att skydda det centrala nervsystemet från smittämnet, kan effekten vara toxisk och utbredd inflammation såväl som ytterligare migrering av leukocyter genom blod-hjärnbarriären.

Orsaker

Neuroinflammation anses allmänt som kronisk, i motsats till akut, inflammation i det centrala nervsystemet . Akut inflammation följer vanligtvis en skada på det centrala nervsystemet omedelbart och kännetecknas av inflammatoriska molekyler, aktivering av endotelceller , avsättning av blodplättar och vävnadsödem . Kronisk inflammation är den ihållande aktiveringen av gliaceller och rekrytering av andra immunceller till hjärnan. Det är kronisk inflammation som vanligtvis förknippas med neurodegenerativa sjukdomar . Vanliga orsaker till kronisk neuroinflammation inkluderar:

Initieringen av neuroinflammation i kroppen. (Skapat med BioRender.com)

Virus, bakterier och andra smittämnen aktiverar kroppens försvarssystem och gör att immunceller skyddar det designade området från skadan. Vissa av dessa främmande patogener kan utlösa en stark inflammatorisk respons som kan äventyra blod-hjärnbarriärens integritet och därmed förändra inflammationsflödet i närliggande vävnad. Platsen tillsammans med typen av infektion kan avgöra vilken typ av inflammatorisk respons som aktiveras och om specifika cytokiner eller immunceller kommer att agera.

Neuroimmunsvar

Se även: Neuroimmunsystemet

Gliaceller

Microglia erkänns som de medfödda immuncellerna i det centrala nervsystemet . Microglia undersöker aktivt sin miljö och ändrar sin cellmorfologi avsevärt som svar på neural skada. Akut inflammation i hjärnan kännetecknas vanligtvis av snabb aktivering av mikroglia. Under denna period finns inget perifert immunsvar. Med tiden orsakar dock kronisk inflammation nedbrytning av vävnad och blod-hjärnbarriären. Under denna tid genererar mikroglia reaktiva syrearter och frigör signaler för att rekrytera perifera immunceller för ett inflammatoriskt svar.

Astrocyter är gliaceller som är de mest förekommande cellerna i hjärnan. De är involverade i underhåll och stöd av neuroner och utgör en betydande del av blod-hjärnbarriären. Efter förolämpning av hjärnan, såsom traumatisk hjärnskada, kan astrocyter aktiveras som svar på signaler som släpps ut av skadade neuroner eller aktiverade mikroglia. När de väl har aktiverats kan astrocyter frisätta olika tillväxtfaktorer och genomgå morfologiska förändringar. Till exempel, efter skada, bildar astrocyter gliaärret som består av en proteoglykanmatris som hindrar axonal regenerering . Men nyare studier avslöjade att gliaärr inte är skadligt, utan är faktiskt fördelaktigt för axonal regenerering.

Cytokiner

Cytokiner är en klass av proteiner som reglerar inflammation , cellsignalering och olika cellprocesser såsom tillväxt och överlevnad. Kemokiner är en undergrupp av cytokiner som reglerar cellmigration , till exempel attraherar immunceller till en plats för infektion eller skada. Olika celltyper i hjärnan kan producera cytokiner och kemokiner såsom mikroglia, astrocyter, endotelceller och andra gliaceller. Fysiologiskt fungerar kemokiner och cytokiner som neuromodulatorer som reglerar inflammation och utveckling. I den friska hjärnan utsöndrar celler cytokiner för att producera en lokal inflammatorisk miljö för att rekrytera mikroglia och rensa infektionen eller skadan. Men vid neuroinflammation kan celler ha fördröjd frisättning av cytokiner och kemokiner som kan äventyra blod-hjärnbarriären. Perifera immunceller kallas till platsen för skadan via dessa cytokiner och kan nu migrera över den komprometterade blod-hjärnbarriären in i hjärnan. Vanliga cytokiner som produceras som svar på hjärnskada inkluderar: interleukin-6 (IL-6), som produceras under astroglios , och interleukin-1 beta (IL-1β) och tumörnekrosfaktor alfa (TNF-α), som kan inducera neuronal cytotoxicitet . Även om de pro-inflammatoriska cytokinerna kan orsaka celldöd och sekundär vävnadsskada, är de nödvändiga för att reparera den skadade vävnaden. Till exempel orsakar TNF-a neurotoxicitet i tidiga stadier av neuroinflammation, men bidrar till vävnadstillväxt vid senare stadier av inflammation.

Perifert immunsvar

Blod -hjärnbarriären är en struktur som består av endotelceller och astrocyter som bildar en barriär mellan hjärnan och cirkulerande blod. Fysiologiskt gör detta att hjärnan kan skyddas från potentiellt giftiga molekyler och celler i blodet. Astrocyter bildar täta korsningar och kan därför strikt reglera vad som kan passera blod-hjärnbarriären och komma in i det interstitiella utrymmet . Efter skada och fördröjd frisättning av inflammatoriska faktorer som kemokiner kan blod-hjärnbarriären äventyras och bli permeabel för cirkulerande blodkomponenter och perifera immunceller. Celler involverade i de medfödda och adaptiva immunsvaren, såsom makrofager , T-celler och B-celler , kan sedan komma in i hjärnan. Detta förvärrar den inflammatoriska miljön i hjärnan och bidrar till kronisk neuroinflammation och neurodegeneration.

Traumatisk hjärnskada

Traumatisk hjärnskada (TBI) är hjärntrauma orsakad av betydande kraft mot huvudet. Efter TBI finns det både reparativa och degenerativa mekanismer som leder till en inflammatorisk miljö. Inom några minuter efter skada frisätts pro-inflammatoriska cytokiner. Det pro-inflammatoriska cytokinet Il-1β är ett sådant cytokin som förvärrar vävnadsskadan orsakad av TBI. TBI kan orsaka betydande skador på vitala komponenter i hjärnan, inklusive blod-hjärnbarriären . Il-1β orsakar DNA-fragmentering och apoptos , och kan tillsammans med TNF-α orsaka skada på blod-hjärnbarriären och infiltration av leukocyter . Ökad täthet av aktiverade immunceller har hittats i den mänskliga hjärnan efter hjärnskakning.

Som de mest förekommande immuncellerna i hjärnan är Microglia viktiga för hjärnans försvar mot skador. Den största varningen för dessa celler kommer från det faktum att deras förmåga att främja återhämtningsmekanismen med antiinflammatoriska faktorer hämmas av deras sekundära förmåga att göra en stor mängd pro-inflammatoriska cytokiner. Detta kan resultera i ihållande hjärnskada eftersom antiinflammatoriska faktorer minskar i mängd när fler pro-inflammatoriska cytokiner produceras i överskott av mikroglia. Cytokinerna som produceras av mikroglia, astrocyter och andra immunceller, aktiverar gliaceller ytterligare och ökar antalet pro-inflammatoriska faktorer som ytterligare hindrar neurologiska system från att återhämta sig. Den dubbla naturen hos mikroglia är ett exempel på varför neuroinflammation kan vara till hjälp eller sårande under specifika förhållanden.

Roll av neuroinflammation i patofysiologin för TBI. (Skapat med BioRender.com)

Ryggmärgsskada

Ryggmärgsskada (SCI) kan delas in i tre separata faser. Den primära eller akuta fasen inträffar från sekunder till minuter efter skadan, den sekundära fasen inträffar från minuter till veckor efter skadan, och den kroniska fasen inträffar från månader till år efter skadan. En primär SCI orsakas av ryggmärgskompression eller transektion, vilket leder till glutamatexitotoxicitet, natrium- och kalciumjonobalanser och fria radikaler . Neurodegeneration via apoptos och demyelinisering av neuronala celler orsakar inflammation vid skadestället. Detta leder till en sekundär SCI, vars symtom inkluderar ödem, kavitation av spinal parenkym, reaktiv glios och potentiellt permanent funktionsförlust.

Under det SCI-inducerade inflammatoriska svaret, flera pro-inflammatoriska cytokiner inklusive interleukin 1β (IL-1β), inducerbart kväveoxidsyntas ( iNOS ), Interferon-γ (IFN-γ), IL-6 , IL-23 och tumörnekrosfaktor α (TNFα) utsöndras, aktiverar lokala mikroglia och attraherar olika immunceller såsom naiva benmärgshärledda makrofager . Dessa aktiverade mikroglia och makrofager spelar en roll i patogenesen av SCI.

Vid infiltration av skadeplatsens epicentrum kommer makrofager att genomgå fenotypbyte från en M2-fenotyp till en M1-liknande fenotyp. M2-fenotypen är associerad med antiinflammatoriska faktorer såsom IL-10 , IL-4 och IL-13 och bidrar till sårläkning och vävnadsreparation. Den M1-liknande fenotypen är dock associerad med pro-inflammatoriska cytokiner och reaktiva syrearter som bidrar till ökad skada och inflammation. Faktorer som myelinskräp , som bildas av skadan på skadestället, har visat sig inducera fenotypskiftet från M2 till M1. En minskad population av M2-makrofager och en ökad population av M1-makrofager är associerad med kronisk inflammation. Kortvarig inflammation är viktig för att rensa bort cellrester från platsen för skadan, men det är denna kroniska, långvariga inflammation som kommer att leda till ytterligare celldöd och skador som strålar ut från skadeplatsen.

Åldrande

Åldrande är ofta förknippat med kognitiv försämring och ökad benägenhet att utveckla neurodegenerativa sjukdomar , såsom Alzheimers sjukdom . Förhöjda inflammatoriska markörer verkade påskynda hjärnans åldrandeprocess Enbart i den åldrade hjärnan, utan någon uppenbar sjukdom, finns det kroniskt ökade nivåer av pro-inflammatoriska cytokiner och minskade nivåer av antiinflammatoriska cytokiner. Den homeostatiska obalansen mellan antiinflammatoriska och pro-inflammatoriska cytokiner vid åldrande är en faktor som ökar risken för neurodegenerativ sjukdom. Dessutom finns det ett ökat antal aktiverade mikroglia i åldrade hjärnor, som har ökat uttryck av major histokompatibilitetskomplex II (MHC II), joniserad kalciumbindande adapter-1 (IBA1), CD86 , ED1 makrofagantigen, CD4 och leukocytantigen. . Dessa aktiverade mikroglia minskar förmågan för neuroner att genomgå långsiktig potentiering (LTP) i hippocampus och minskar därmed förmågan att bilda minnen.

Nedsättning av neuron LTP av aktiverad Microglia. (Skapat med BioRender.com)

Som en av de viktigaste cytokinerna som ansvarar för att upprätthålla inflammatorisk balans, kan IL-6 också användas som en biologisk markör för att observera korrelationen mellan ålder och neuroinflammation. Samma nivåer av IL-6 som observerats i hjärnan efter skada har också hittats hos äldre och indikerar risken för kognitiv funktionsnedsättning att utvecklas. Den onödiga uppregleringen av IL-6 i den äldre befolkningen är ett resultat av dysfunktionell mediation av gliaceller som kan leda till priming av gliaceller och resultera i ett känsligare neuroinflammatoriskt svar.

Roll i neurodegenerativ sjukdom

Alzheimers sjukdom

Alzheimers sjukdom (AD) har historiskt kännetecknats av två viktiga kännetecken: neurofibrillära trassel och amyloid-beta- plack. Neurofibrillära tovor är olösliga aggregat av tau-proteiner , och amyloid-beta -plack är extracellulära avlagringar av amyloid-beta-proteinet. Nuvarande tänkande inom AD-patologi går utöver dessa två typiska kännetecken för att antyda att en betydande del av neurodegenerationen vid Alzheimers beror på neuroinflammation. Aktiverade mikroglia ses i överflöd i post-mortem AD-hjärnor. Aktuell tanke är att inflammatoriska cytokinaktiverade mikroglia inte kan fagocytera amyloid-beta , vilket kan bidra till plackackumulering i motsats till clearance. Dessutom är den inflammatoriska cytokinen IL-1β uppreglerad i AD och är associerad med minskningar av synaptofysin och åtföljande synaptisk förlust. Ytterligare bevis på att inflammation är associerad med sjukdomsprogression i AD är att individer som tar icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) regelbundet har associerats med 67 % skydd mot uppkomsten av AD (i förhållande till placebogruppen) i en fyra års uppföljningsbedömning. Förhöjda inflammatoriska markörer visade ett samband med accelererat hjärnans åldrande, vilket kan förklara kopplingen till neurodegeneration i AD-relaterade hjärnregioner.

Parkinsons sjukdom

Den ledande hypotesen om Parkinsons sjukdomsprogression inkluderar neuroinflammation som en viktig komponent. Denna hypotes stipulerar att steg 1 av Parkinsons sjukdom börjar i tarmen , vilket framgår av ett stort antal fall som börjar med förstoppning [ citat behövs ] . Det inflammatoriska svaret i tarmen kan spela en roll [ citat behövs ] i alfa-synuklein (α-Syn) aggregation och felveckning, ett kännetecken för Parkinsons sjukdomspatologi . Om det finns en balans mellan bra bakterier och dåliga bakterier i tarmen, kan bakterierna stanna kvar i tarmen. Dysbios av bra bakterier och dåliga bakterier kan dock orsaka en "läckande" tarm, vilket skapar en inflammatorisk respons. Detta svar hjälper α-Syn felveckning och överföring över neuroner, eftersom proteinet arbetar sig upp till CNS. [ Citat behövs ] Hjärnstammen är sårbar för inflammation, vilket skulle förklara steg 2 , inklusive sömnstörningar och depression . I steg 3 av hypotesen påverkar inflammationen substantia nigra , de dopaminproducerande cellerna i hjärnan, vilket börjar de karakteristiska motoriska underskotten av Parkinsons sjukdom. Steg 4 av Parkinsons sjukdom inkluderar underskott orsakade av inflammation i viktiga delar av hjärnan som reglerar exekutiva funktioner och minne . Som bevis för denna hypotes visar patienter i steg 3 (motoriska brister) som inte upplever kognitiva underskott redan att det finns neuroinflammation i cortex . Detta tyder på att neuroinflammation kan vara en föregångare till de brister som ses vid Parkinsons sjukdom.

Amyotrofisk lateral skleros

Till skillnad från andra neurodegenerativa sjukdomar är den exakta patofysiologin för amyotrofisk lateralskleros (ALS) fortfarande långt ifrån helt avslöjad. Flera hypoteser har föreslagits för att förklara utvecklingen och progressionen av denna dödliga sjukdom, genom vilken neuroinflammation är en av ovanstående. Det kännetecknas av aktivering av mikroglia och astrocyter , T-lymfocytinfiltration och produktion av pro-inflammatoriska cytokiner . Funktioner av neuroinflammation observerades i hjärnan hos levande ALS-patienter, CNS-prover efter döden och musmodeller av ALS. Flera bevis har beskrivit mekanismen för hur mikroglial- och astrocytaktivering kan främja sjukdomsprogression (recensionerad av ). Ersättning av mSOD1 mikroglia och astrocyter med vildtypsformerna fördröjde motorneuron (MN) degeneration och förlängde livslängden för ALS-möss. Infiltration av T-celler rapporterades i både tidiga och sena stadier av ALS. Bland alla T-celler har CD4 + T-celler dragit mest uppmärksamhet genom att vara ett neuroprotektivt medel under MN-förlust. T-regulatoriska (T reg )-celler är också ett skydd mot neuroinflammation, vilket framgår av bevis på omvänd korrelation mellan antalet T reg- celler och sjukdomsprogression/allvarlighetsgrad. Förutom de tre diskuterade fenotyperna föreslås också perifera makrofager/monocyter och komplementsystemet bidra till sjukdomspatogenes. Aktivering och invasion av perifera monocyter som observerats i ryggmärgen hos ALS-patienter och möss kan leda till MN-förlust. Uttryck av flera komplementkomponenter rapporteras vara uppreglerade i proverna isolerade från ALS-patienter och transgena gnagarmodeller. Ytterligare studier krävs för att belysa deras roller i ALS.

Multipel skleros

Multipel skleros är den vanligaste invalidiserande neurologiska sjukdomen hos unga vuxna. Det kännetecknas av demyelinisering och neurodegeneration , som bidrar till de vanligaste symtomen på kognitiva underskott, svaghet i armar och ben och trötthet. Vid multipel skleros stör inflammatoriska cytokiner blod-hjärnbarriären och möjliggör migrering av perifera immunceller in i det centrala nervsystemet . När de har migrerat in i det centrala nervsystemet producerar B-celler och plasmaceller antikroppar mot myelinskidan som isolerar nervceller, bryter ned myelinet och bromsar ledning i neuronerna. Dessutom T-celler komma in genom blod-hjärnbarriären, aktiveras av lokala antigenpresenterande celler och attackera myelinskidan. Detta har samma effekt att försämra myelinet och bromsa ledning. Som i andra neurodegenerativa sjukdomar producerar aktiverade mikroglia inflammatoriska cytokiner som bidrar till utbredd inflammation. Det har visat sig att inhibering av mikroglia minskar svårighetsgraden av multipel skleros.

Roll som ett terapeutiskt mål

Drogterapi

Eftersom neuroinflammation har associerats med en mängd olika neurodegenerativa sjukdomar, finns det ett ökande intresse för att avgöra om en minskning av inflammation kommer att vända neurodegeneration . Inhibering av inflammatoriska cytokiner , såsom IL-1β , minskar neuronal förlust som ses vid neurodegenerativa sjukdomar. Nuvarande behandlingar för multipel skleros inkluderar interferon-B, Glatirameracetat och Mitoxantron, som fungerar genom att minska eller hämma T-cellsaktivering , men som har bieffekten av systemisk immunsuppression. Vid Alzheimers sjukdom minskar användningen av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel risken att utveckla sjukdomen. Nuvarande behandlingar för Alzheimers sjukdom inkluderar NSAID och glukokortikoider. NSAID fungerar genom att blockera omvandlingen av prostaglandin H2 till andra prostaglandiner (PG) och tromboxan (TX). Prostoglandiner och tromboxan fungerar som inflammatoriska mediatorer och ökar mikrovaskulär permeabilitet.

Träning

Träning är en lovande mekanism för förebyggande och behandling av olika sjukdomar som kännetecknas av neuroinflammation. Aerob träning används i stor utsträckning för att minska inflammation i periferin genom att aktivera skyddssystem i kroppen som stabiliserar den inre miljön. Träning har visat sig minska spridningen av mikroglia i hjärnan, minska hippocampus uttryck av immunrelaterade gener och minska uttrycket av inflammatoriska cytokiner såsom TNF-α .

De neuroprotektiva och antiinflammatoriska effekterna av träning på kognitiva sjukdomar. (Skapat med BioRender.com)

Träning kan hjälpa till att skydda sinnet och kroppen genom att bibehålla hjärnans inre miljö, fokusera på att rekrytera antiinflammatoriska cytokiner och aktivera cellulära processer som proaktivt skyddar mot skador samtidigt som de initierar återhämtningsmekanismer. Fysisk aktivitets förmåga att stimulera immunförsvaret mot neuroinflammationsrelaterade sjukdomar har observerats i nyare kliniska studier. Tillämpningen av olika övningar under en rad olika förhållanden resulterade i högre neurologisk metabolism, starkare skydd mot fria radikaler och starkare neuroplasticitet mot neurologiska sjukdomar. Den resulterande ökningen av hjärnans funktion berodde på den inducerade förändringen i genuttryck, ökning av trofiska faktorer och minskning av pro-inflammatoriska cytokiner.

Vidare läsning

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Neuroinflammation&oldid=1138447180 "