Angiopoietin

Ej att förväxla med angiogenin .
angiopoietin 1-
identifierare
Symbol ANGPT1
NCBI-genen 284
HGNC 484
OMIM 601667
RefSeq NM_001146
UniProt Q15389
Övriga uppgifter
Ställe Chr. 8 q22.3-8q23
Söka efter
Strukturer Schweizisk modell
Domäner InterPro
angiopoietin 2
1Z3U.pdb1.jpg
Kristallstruktur av den humana angiopoietin-2-receptorbindningsdomänen.
Identifierare
Symbol ANGPT2
NCBI-genen 285
HGNC 485
OMIM 601922
RefSeq NM_001147
UniProt O15123
Övriga uppgifter
Ställe Chr. 8 s23
Söka efter
Strukturer Schweizisk modell
Domäner InterPro

Angiopoietin är en del av en familj av vaskulära tillväxtfaktorer som spelar en roll vid embryonal och postnatal angiogenes . Angiopoietinsignalering överensstämmer mest direkt med angiogenes, den process genom vilken nya artärer och vener bildas från redan existerande blodkärl. Angiogenes fortskrider genom groning, migration av endotelceller, proliferation och destabilisering och stabilisering av kärl. De är ansvariga för att montera och demontera endotelslemhinnan i blodkärlen. Angiopoietin -cytokiner är involverade i att kontrollera mikrovaskulär permeabilitet, vasodilatation och vasokonstriktion genom att signalera glatta muskelceller som omger kärl. Det finns nu fyra identifierade angiopoietiner: ANGPT1 , ANGPT2 , ANGPTL3 , ANGPT4 .

Dessutom finns det ett antal proteiner som är nära besläktade med ('liknande') angiopoietiner (Angiopoietin -relaterat protein 1 , ANGPTL2 , ANGPTL3 , ANGPTL4 , ANGPTL5 , ANGPTL6 , ANGPTL7 , ANGPTL8 ).

Angiopoietin-1 är avgörande för kärlmognad, vidhäftning, migration och överlevnad. Angiopoietin-2, å andra sidan, främjar celldöd och stör vaskularisering. Ändå, när det är i samband med vaskulära endotelial tillväxtfaktorer, eller VEGF , kan det främja neo-vaskularisering.

Strukturera

Angiopoietin proteinstruktur. Den består av den N-terminala superklusterdomänen, linkerregionen, den centrala lindade domänen och bindningsstället vid C-terminalen .

Strukturellt har angiopoietiner en N-terminal superklustringsdomän, en central lindad domän, en länkregion och en C-terminal fibrinogenrelaterad domän som är ansvarig för bindningen mellan liganden och receptorn.

polypeptid på 498 aminosyror med en molekylvikt på 57 kDa medan angiopoietin-2 kodar för en polypeptid på 496 aminosyror.

Endast kluster/multimer aktiverar receptorer

Angiopoietin-1 och angiopoietin-2 kan bilda dimerer, trimerer och tetramerer. Angiopoietin-1 har förmågan att bilda multimerer av högre ordning genom sin superklustringsdomän. Emellertid kan inte alla strukturerna interagera med tyrosinkinasreceptorn. Receptorn kan endast aktiveras på tetramernivå eller högre.

Specifika mekanismer

Knytväg

De kollektiva interaktionerna mellan angiopoietiner, receptortyrosinkinaser , vaskulära endoteltillväxtfaktorer och deras receptorer bildar de två signalvägarna Tie-1 och Tie-2 . De två receptorvägarna är namngivna som ett resultat av deras roll i att förmedla cellsignaler genom att inducera fosforyleringen av specifika tyrosiner. Detta initierar i sin tur bindningen och aktiveringen av nedströms intracellulära enzymer , en process som kallas cellsignalering.

Oavgjort-2

Tie-2/Ang-1-signalering aktiverar β1- integrin och N- cadherin i LSK-Tie2+-celler och främjar interaktioner med hematopoetiska stamceller ( HSC) med extracellulär matris och dess cellulära komponenter. Ang-1 främjar stillastående av HSC in vivo. Denna stillastående eller långsamma cellcykling av HSCs inducerad av Tie-2/Ang-1-signalering bidrar till upprätthållandet av långvarig återpopulationsförmåga hos HSC och skyddet av HSC-avdelningen från olika cellulära påfrestningar. Tie-2/Ang-1-signalering spelar en avgörande roll i HSC som krävs för långsiktigt underhåll och överlevnad av HSC i benmärg. I endosteum uttrycks Tie-2/Ang-1-signalering övervägande av osteoblastiska celler. Även om vilka specifika TIE-receptorer som förmedlar signaler nedströms angiogenesstimulering är mycket omtvistade, är det tydligt att TIE-2 kan aktiveras som ett resultat av bindning av angiopoietiner.

Angiopoietinproteinerna 1 till 4 är alla ligander för Tie-2-receptorer. Tie-1 heterodimeriseras med Tie-2 för att förbättra och modulera signaltransduktion av Tie-2 för vaskulär utveckling och mognad. Tyrosinkinasreceptorer uttrycks typiskt på vaskulära endotelceller och specifika makrofager för immunsvar. Angiopoietin-1 är en tillväxtfaktor som produceras av vaskulära stödceller, specialiserade pericyter i njurarna och leverstjärnceller (ITO) i levern. Denna tillväxtfaktor är också ett glykoprotein och fungerar som en agonist för tyrosinreceptorn som finns i endotelceller. Angiopoietin-1 och tyrosinkinassignalering är väsentliga för att reglera blodkärlsutveckling och stabiliteten hos mogna kärl.

Uttrycket av Angiopoietin-2 i frånvaro av vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) leder till endotelcellsdöd och vaskulär regression. Ökade nivåer av Ang2 främjar tumörangiogenes, metastaser och inflammation. Effektiva medel för att kontrollera Ang2 vid inflammation och cancer bör ha kliniskt värde. Angiopoetin, mer specifikt Ang-1 och Ang-2, arbetar hand i hand med VEGF för att mediera angiogenes. Ang-2 fungerar som en antagonist till Ang-1 och främjar kärlregression om VEGF inte är närvarande. Ang-2 arbetar med VEGF för att underlätta cellproliferation och migration av endotelceller. Förändringar i uttryck av Ang-1, Ang-2 och VEGF har rapporterats i råtthjärnan efter cerebral ischemi.

Angiogenessignalering

För att migrera måste endotelcellerna lossa endotelkopplingarna genom att bryta ner basala lamina och ECM-ställningen i blodkärlen. Dessa anslutningar är en nyckeldeterminant för vaskulär permeabilitet och lindrar kontakten mellan peri-endotelceller, vilket också är en viktig faktor för kärlstabilitet och mognad. Efter att den fysiska barriären har avlägsnats, under påverkan av tillväxtfaktorerna VEGF med tillsats av andra faktorer som angiopoietin-1, integriner och kemokiner spelar en väsentlig roll. VEGF och ang-1 är involverade i bildandet av endotelrör.

Vaskulär permeabilitetssignalering

Angiopoietin-1 och angiopoietin-2 är modulatorer av endotelpermeabilitet och barriärfunktion. Endotelceller utsöndrar angiopoietin-2 för autokrin signalering medan parenkymala celler i den extravaskulära vävnaden utsöndrar angiopoietin-2 på endotelceller för parakrin signalering , som sedan binder till den extracellulära matrisen och lagras i endotelcellerna.

Cancer

Angiopoietin-2 har föreslagits som en biomarkör i olika cancertyper. Angiopoietin-2 uttrycksnivåer är proportionella mot cancerstadiet för både små och icke-småcelliga lungcancer. Det har också varit inblandat att spela roll i hepatocellulär och endometriekarcinominducerad angiogenes. Experiment med blockerande antikroppar för angiopoietin-2 har visat sig minska metastaser till lungor och lymfkörtlar.

Klinisk relevans

Avreglering av angiopoietin och tyrosinkinasvägen är vanlig vid blodrelaterade sjukdomar som diabetes , malaria , sepsis och pulmonell hypertoni . Detta [ förtydligande behövs ] visas av ett ökat förhållande mellan angiopoietin-2 och angiopoietin-1 i blodserum. För att vara specifik ger angiopoietinnivåer en indikation för sepsis . Forskning på angiopoietin-2 har visat att det är involverat i uppkomsten av septisk chock. Kombinationen av feber och höga nivåer av angiopoietin-2 är korrelerade med en större utsikt för utveckling av septisk chock. Det har också visat sig att obalanser mellan angiopoietin-1 och angiopoietin-2 signalering kan agera oberoende av varandra. En angiopoietinfaktor kan signalera vid höga nivåer medan den andra angiopoietinfaktorn förblir vid baslinjesignalering.

Angiopoietin-2 produceras och lagras i Weibel-Palade-kroppar i endotelceller och fungerar som en TEK-tyrosinkinasantagonist . Som ett resultat främjas främjandet av endotelaktivering, destabilisering och inflammation. Dess roll under angiogenes beror på närvaron av Vegf-a.

Serumnivåer av angiopoietin-2-uttryck är associerade med tillväxt av multipelt myelom , angiogenes och total överlevnad vid oral skivepitelcancer . Cirkulerande angiopoietin-2 är en markör för tidig kardiovaskulär sjukdom hos barn i kronisk dialys . Kaposis sarkom-associerade herpesvirus inducerar snabb frisättning av angiopoietin-2 från endotelceller.

Angiopoietin-2 är förhöjt hos patienter med angiosarkom .

Forskning har visat att angiopoietinsignalering är relevant även vid behandling av cancer. Under tumörtillväxt är pro-angiogena molekyler och anti-angiogena molekyler ur balans. Jämvikten störs så att antalet pro-angiogena molekyler ökas. Angiopoietiner har varit kända för att rekryteras såväl som VEGF:er och blodplättshärledda tillväxtfaktorer ( PDGF ). Detta är relevant för klinisk användning i förhållande till cancerbehandlingar eftersom hämningen av angiogenes kan hjälpa till att undertrycka tumörproliferation.

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Angiopoietin&oldid=1142034887 "