Lågdensitets lipoproteinreceptorrelaterat protein 8
| LRP8 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , APOER2, HSZ75190, LRP-8, MCI1, lågdensitets lipoproteinreceptorrelaterat protein 8, LDL-receptorrelaterat protein 8 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa ID:n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lågdensitets lipoproteinreceptorrelaterat protein 8 ( LRP8 ), även känt som apolipoprotein E-receptor 2 ( ApoER2 ), är ett protein som hos människor kodas av LRP8 -genen . ApoER2 är en cellytereceptor som ingår i lågdensitetslipoproteinreceptorfamiljen . Dessa receptorer fungerar i signaltransduktion och endocytos av specifika ligander. Genom interaktioner med en av dess ligander, reelin , spelar ApoER2 en viktig roll i embryonal neuronal migration och postnatal långsiktig potentiering . En annan LDL-familjreceptor, VLDLR , interagerar också med reelin, och tillsammans påverkar dessa två receptorer hjärnans utveckling och funktion. Minskat uttryck av ApoER2 är associerat med vissa neurologiska sjukdomar.
Strukturera
ApoER2 är ett protein som består av 870 aminosyror. Den är separerad i en ligandbindande domän med åtta ligandbindande regioner, en EGF-liknande domän som innehåller tre cysteinrika upprepningar, en O-kopplad glykosyleringsdomän med 89 aminosyror, en transmembrandomän med 24 aminosyror och en cytoplasmatisk domän av 115 aminosyror, inklusive ett NPXY-motiv.
Varje bokstav i NPXY-motivet representerar en viss aminosyra där N är arginin , P är prolin , X är vilken aminosyra som helst och Y är tyrosin .
Cytoplasmatisk svans
Alla LDL-receptorfamiljens proteiner innehåller en cytoplasmatisk svans med minst ett NPXY-motiv. Detta motiv är viktigt för bindning av intracellulära adapterproteiner och endocytos . ApoER2 skiljer sig från de flesta andra medlemmar av LDL-receptorfamiljen på grund av en unik insättning på dess cytoplasmatiska svans. I ApoER2 finns en prolinrik insättning på 59 aminosyror som kodas av den alternativt splitsade exon 19. Denna insättning möjliggör proteininteraktioner som inte kan inträffa med andra LDL-receptorer . Det binder PSD-95- adapterproteinet, tvärbinder ApoER2 och NMDA-receptorerna under långtidsförstärkningsprocessen , och binds också specifikt av JIP-2 , en viktig interaktion i JNK -signalvägen. Det spekuleras också i att denna insättning kan minska funktionen av ApoER2 i lipoproteinendocytos genom att på något sätt störa NPXY-motivet.
Fungera
Reelin/Dab1 signalväg
ApoER2 spelar en avgörande roll som en receptor i reelin-signalvägen, vilket är viktigt för hjärnans utveckling och postnatal funktion av hjärnan. Denna väg påverkar specifikt kortikal migration och långsiktig potentiering.
Kortikal migration
Under utvecklingen utsöndras reelin av Cajal-Retzius-celler . Reelin fungerar som en extracellulär ligand som binder till ApoER2 och VLDLR på migrerande neuroner. En specifik lysinrest på reelin binder till den första upprepningen på den ligandbindande domänen av ApoER2. Denna interaktion med de två receptorerna aktiverar intracellulära processer som börjar med fosforyleringen av Dab1, ett tyrosinkinas-fosforylerat protein som kodas av DAB1 -genen. Detta protein associerar med NPXY-motiven på de intracellulära svansarna av ApoER2 och VLDLR. Vid reelinbindning fosforyleras Dab1 av två tyrosinkinaser , Fyn och Src . Den fosforylerade Dab1 orsakar sedan ytterligare aktivering av dessa två kinaser och andra, inklusive ett fosfatidylinositol-3-kinas (PI3K). PI3K-aktivering leder till hämmande fosforylering av taukinasglykogensyntaskinas 3 beta ( GSK3B ), vilket förändrar aktiviteten hos tau-protein, ett protein som är involverat i att stabilisera mikrotubuli. Denna transduktion kombineras med aktiveringen av andra vägar som påverkar den cytoskelettomläggning som är nödvändig för korrekt kortikal cellmigration.
Resultatet av korrekt neuronal migration genom den kortikala plattan (CP) är ett inifrån och ut arrangemang av neuroner, där de yngre neuronerna migrerar förbi de äldre neuronerna till deras rätta platser. Studier på reeler -mutantmöss visar att att slå ut reeler -genen resulterar i avvikande migration såväl som utanför-in-skiktning, där yngre neuroner inte kan resa förbi de äldre. Sådan onormal skiktning ses också i VLDLR - apoER2 - och dab1 - mutanter, vilket indikerar vikten av hela denna väg i kortikal migration av det utvecklande embryot.
Det finns en viss förvirring om den exakta funktionen av reelin-signaleringsvägen i processen med kortikal migration. Vissa studier har visat att reelinfrisättning är nödvändig för att initiera cellrörelser till sin rätta plats, medan andra har visat att det är en del av processen att avsluta migration. Dessa motstridiga resultat har fått forskare att spekulera i att det spelar en roll i båda processerna genom interaktioner med olika molekyler i olika stadier av neuronal migration .
Långsiktig potentiering
Efter utveckling utsöndras reelin i cortex och hippocampus av gamma-aminosmörsyra-ergiska interneuroner. Genom bindning av ApoER2 i hippocampus spelar den en roll i NMDA-receptoraktiveringen som krävs för långsiktig potentiering, en mekanism genom vilken två neuroner får en starkare, mer långvarig överföring på grund av samtidig avfyring. Den ökade synaptiska plasticiteten i samband med denna process är väsentlig för utvecklingen av minne och rumslig inlärning. Studier med möss har visat att mindre uttryck av ApoER2 leder till försämrad rumslig inlärning, rädsla betingad inlärning och en mild störning av hippocampus.
I hippocampus är ApoER2 komplexbunden med NMDA-receptorer genom PSD-95- adapterproteinet. När reelin binder ApoER2 initierar det tyrosinfosforylering av NMDA-receptorer. Detta sker genom Dab-1-aktivering av kinaser från Src-familjen , som har visat sig spela en roll för att reglera synaptisk plasticitet. VLDLR fungerar också som en receptor kopplad till ApoER2 som den gör under utvecklingen, men dess roll är inte väl förstådd. ApoER2 spelar en viktigare roll i denna process, troligen på grund av dess förmåga att binda PSD-95-adapterproteinet genom insättningen på 59 aminosyror på dess cytoplasmatiska svans. Studier med möss har visat att att slå ut ApoER2 eller bara det alternativt splitsade exon 19 orsakar en mycket större försämring av LTP än att slå ut VLDLR.
Andra interagerande proteiner
Apolipoprotein E
Apolipoprotein E (ApoE) spelar en viktig roll i fosfolipid- och kolesterolhomeostas. Efter bindning av ApoER2 tas ApoE upp i cellen och kan förbli i det intracellulära utrymmet, transporteras till cellytan eller brytas ned. ApoE-bindning leder till klyvning av ApoER2 till utsöndrade proteiner genom verkan av plasmamembranproteinet gammasekretas . ApoE kan vara signalliganden som är ansvarig för ApoER2:s roll i moduleringen av JNK- signalvägen.
FE65
FE65 är ett intracellulärt protein som binder till NPXY-motivet av ApoER2 och spelar en roll för att länka andra proteiner, såsom amyloidprekursorprotein, till ApoER2. Detta protein hjälper till med en cells migrationsfunktioner. Knockoutstudier av FE65 har visat en koppling till lissencefali .
JIP1 och JIP2
JIP1 och JIP2 är involverade i JNK-signalvägen och interagerar med exon 19 av ApoER2. För JIP2 sker interaktion med exon 19 av ApoER2 genom PID-domänen. Denna interaktion har fått forskare att tro att ApoER2 är involverat i många interaktioner på cellytan.
Selenoprotein P
Selenoprotein P transporterar spårämnet selen från levern till testiklarna och hjärnan och binder till ApoER2 i dessa områden. ApoER2 fungerar för att internalisera detta komplex för att upprätthålla normala nivåer av selen i dessa celler. Selen är nödvändigt i testiklarna för korrekt utveckling av spermier. Möss som har fått sitt ApoER2- eller Selenoprotein P-uttryck utslagna visar försämrad utveckling av spermier och minskad fertilitet. I hjärnan resulterar brister i selen och selenupptagningsmekanismer i hjärnskador.
Trombospondin och F-spondin
Trombospondin är ett protein som finns i den extracellulära matrisen som tävlar med reelin för att binda ApoER2. Det är involverat i cell-till-cell-kommunikation och migration av neuroner, och orsakar aktiveringen av Dab1. F-spondin är ett utsöndrat protein som även binder ApoER2 och leder till fosforylering av Dab1.
Klinisk signifikans
Alzheimers sjukdom
Alzheimers sjukdom är den vanligaste formen av demens och studier har visat att manipulation av vägar som involverar LRP8/ApoER2 kan leda till sjukdomen. Vissa alleler , såsom apoe , app , ps1 och ps2 , kan leda till att de är genetiskt predisponerade för sjukdomen. En minskning av LRP8-uttrycket observeras hos patienter med Alzheimers sjukdom. Ett exempel på en minskning av uttrycket av LRP8 är när gammasekretas klyver LRP8 såväl som liganden amyloidprekursorprotein (APP). Nedbrytningsprodukterna kontrollerar transkriptionsfaktorer, vilket leder till uttryck av ett tau-protein . Kaskaddysfunktionen orsakad av det förändrade genuttrycket kan vara inblandad med Alzheimers sjukdom.
Närvaron av amyloid beta (Aβ) proteinavlagringar i neuronalt extracellulärt utrymme är ett av kännetecknen för Alzheimers sjukdom. Rollen av ApoER2 i Alzheimers sjukdom är relevant, men ofullständigt förstådd. Nya bevis tyder på att ApoER2 spelar en viktig roll i regleringen av amyloid-β-bildning i hjärnan. Amyloid-β-peptiden härrör från klyvningen av APP genom gammasekretas. ApoER2 arbetar för att minska APP-trafik genom att ändra nedbrytning. Denna interaktion minskar APP- endocytos, vilket leder till en ökning av amyloid-β-produktion. Dessutom leder uttrycket av ApoER2 i intracellulära fack till ökad gamma-sekretasaktivitet, ett proteas som arbetar för att klyva APP i Aβ.
ApoER2- splitsvarianter kan fungera som en receptor för alfa-2-makroglobulin som kan ha en roll i clearance av alfa-2-makroglobulin/proteinaskomplex. Proteaser kan spela en roll i synaptisk plasticitet som balanserar proteolytisk aktivitet och hämning, som kontrolleras av proteolytiska inhibitorer såsom alfa-2-makroglobulin. Studier har visat att en hög närvaro av alfa-2-makroglobulin finns i de neuritiska placken hos många Alzheimerpatienter. Isolering av cDNA- kodande proteiner associerade med Ap användes för att upptäcka alfa-2-makroglobulin. Dessa upptäckter kan koppla alfa-2-makroglobulin och dess receptorer, en av dem är ApoER2, till Alzheimers sjukdom.
ApoER2-interaktion med reelin och ApoE har implikationer med Alzheimers sjukdom. Bindning av reelin till ApoER2 leder till kaskad av signaler som modulerar NMDA-receptorfunktioner . ApoE konkurrerar med reelin i bindning till ApoER2 vilket resulterar i försvagad reelin-signalering. Minskad reelin-signalering leder till försämrad plasticitet i neuroner och ökningar i fosforyleringen av tau-protein, som är ett mikrotubulistabiliserande protein som finns rikligt i det centrala nervsystemet (CNS), som producerar neurofibrillära tovor som är inblandade i Alzheimers sjukdom.
Antifosfolipidsyndrom
Antifosfolipidsyndrom är en autoimmun sjukdom som kännetecknas av tromboser och komplikationer under graviditeten, som ofta leder till fosterdöd . Det orsakas av närvaron av antikroppar mot anjoniska fosfolipider och β2-glykoprotein I (β2GPI). Anti-β2GPI-antikropparna är mest utbredda för att orsaka symtomen på sjukdomen. När β2GPI binds av en antikropp börjar interagera med monocyter , endotelceller och blodplättar . ApoER2 tros spela en nyckelroll i processen för trombocytbindning. β2GPI har det rätta bindningsstället för interaktion med ApoER2 och andra receptorer i LDL-familjen, och det spekuleras i att antikroppen/β2GPI-komplexen interagerar med ApoER2 på blodplättar. Detta orsakar fosforylering av ett p38MAPkinas , vilket resulterar i produktion av tromboxan A2 . Tromboxan A2 fungerar för att aktivera fler blodplättar, och detta leder till en större chans för blodproppar att bildas. Det finns också spekulationer om att antikropp/β2GPI-komplexen sensibiliserar andra celltyper genom olika LDL-familjens receptorer för att leda till mindre vanliga symtom förutom trombos.
Cancer
ApoER2 har visat sig främja ferroptosresistens vid cancer . Förlust av ApoER2 resulterar i otillräckliga selennivåer, vilket leder till misslyckad translation av den viktigaste ferroptosregulatorn och selenoproteinet GPX4 .
Major depressiv sjukdom
Minskat uttryck av ApoER2 i perifera blodlymfocyter kan bidra till major depressive disorder (MDD) hos vissa patienter. Major depressiv sjukdom är den vanligaste psykiatriska störningen, där människor visar symtom på låg självkänsla och tappat intresse för njutning. Genom att studera nivåerna av ApoER2 mRNA upptäcktes låga nivåer av ApoER2. Resultat från experiment har visat att detta kan bero på transkriptionella förändringar i lymfocyter. Låga nivåer av ApoER2 verkar dock inte korrelera med sjukdomens svårighetsgrad eller varaktighet. Det hjälper bara som en egenskapsmarkör vid identifiering av sjukdomen. Effekten av de låga nivåerna av ApoER2-mRNA-funktion relaterade till sjukdomen är fortfarande okänd.
Vidare läsning
- Clatworthy AE, Stockinger W, Christie RH, Schneider WJ, Nimpf J, Hyman BT, Rebeck GW (1999). "Uttryck och alternativ splitsning av apolipoprotein E-receptor 2 i hjärnan". Neurovetenskap . 90 (3): 903–11. doi : 10.1016/S0306-4522(98)00489-8 . PMID 10218790 . S2CID 26803249 .
- Sun XM, Soutar AK (1999). "Uttryck in vitro av alternativt splitsade varianter av budbärar-RNA för humant apolipoprotein E-receptor-2 identifierat i mänskliga vävnader genom ribonukleasskyddsanalyser" . Eur. J. Biochem . 262 (1): 230–9. doi : 10.1046/j.1432-1327.1999.00394.x . PMID 10231386 .
- Trommsdorff M, Gotthardt M, Hiesberger T, Shelton J, Stockinger W, Nimpf J, Hammer RE, Richardson JA, Herz J (1999). "Reeler/handikappliknande störning av neuronal migration hos knockoutmöss som saknar VLDL-receptorn och ApoE-receptorn 2" . Cell . 97 (6): 689–701. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80782-5 . PMID 10380922 . S2CID 13492626 .
- Riddell DR, Vinogradov DV, Stannard AK, Chadwick N, Owen JS (1999). "Identifiering och karakterisering av LRP8 (apoER2) i humana blodplättar" . J. Lipid Res . 40 (10): 1925–30. doi : 10.1016/S0022-2275(20)34910-5 . PMID 10508213 .
- D'Arcangelo G, Homayouni R, Keshvara L, Rice DS, Sheldon M, Curran T (1999). "Reelin är en ligand för lipoproteinreceptorer" . Neuron . 24 (2): 471–9. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80860-0 . PMID 10571240 . S2CID 14631418 .
- Korschineck I, Ziegler S, Breuss J, Lang I, Lorenz M, Kaun C, Ambros PF, Binder BR (2001). "Identifiering av ett nytt exon i apolipoprotein E-receptor 2 som leder till alternativt splitsade mRNA som finns i celler i kärlväggen men inte i neuronal vävnad. " J. Biol. Chem . 276 (16): 13192–7. doi : 10.1074/jbc.M011795200 . PMID 11152697 .
- Riddell DR, Sun XM, Stannard AK, Soutar AK, Owen JS (2001). "Lokalisering av apolipoprotein E-receptor 2 till kaveoler i plasmamembranet" . J. Lipid Res . 42 (6): 998–1002. doi : 10.1016/S0022-2275(20)31625-4 . PMID 11369809 .
- Weeber EJ, Beffert U, Jones C, Christian JM, Forster E, Sweatt JD, Herz J (2002). "Reelin- och ApoE-receptorer samarbetar för att förbättra hippocampus synaptiska plasticitet och inlärning" . J. Biol. Chem . 277 (42): 39944–52. doi : 10.1074/jbc.M205147200 . PMID 12167620 .
- Stockinger W, Sailler B, Strasser V, Recheis B, Fasching D, Kahr L, Schneider WJ, Nimpf J (2002). "PX-domänproteinet SNX17 interagerar med medlemmar av LDL-receptorfamiljen och modulerar endocytos av LDL-receptorn. " EMBO J . 21 (16): 4259–67. doi : 10.1093/emboj/cdf435 . PMC 126172 . PMID 12169628 .
- Ma SL, Ng HK, Baum L, Pang JC, Chiu HF, Woo J, Tang NL, Lam LC (2003). "Lågdensitets lipoproteinreceptorrelaterad protein 8 (apolipoprotein E-receptor 2) genpolymorfismer vid Alzheimers sjukdom". Neurosci. Lett . 332 (3): 216–8. doi : 10.1016/S0304-3940(02)00942-4 . PMID 12399018 . S2CID 27657698 .
- Koch S, Strasser V, Hauser C, Fasching D, Brandes C, Bajari TM, Schneider WJ, Nimpf J (2003). "En utsöndrad löslig form av ApoE-receptor 2 fungerar som en dominant-negativ receptor och hämmar reelin-signalering" . EMBO J . 21 (22): 5996–6004. doi : 10.1093/emboj/cdf599 . PMC 137191 . PMID 12426372 .
- Sun XM, Soutar AK (2003). "Transmembrandomänen och PXXP-motiven för ApoE-receptor 2 utesluter den från att utföra clathrin-medierad endocytos" . J. Biol. Chem . 278 (22): 19926–32. doi : 10.1074/jbc.M302047200 . PMID 12621059 .
- Benhayon D, Magdaleno S, Curran T (2003). "Bindning av renat reelin till ApoER2 och VLDLR förmedlar tyrosinfosforylering av funktionshindrade-1". Brain Res. Mol. Brain Res . 112 (1–2): 33–45. doi : 10.1016/S0169-328X(03)00032-9 . PMID 12670700 .
- Sacre SM, Stannard AK, Owen JS (2003). "Apolipoprotein E (apoE) isoformer inducerar differentiellt kväveoxidproduktion i endotelceller" . FEBS Lett . 540 (1–3): 181–7. doi : 10.1016/S0014-5793(03)00261-8 . PMID 12681505 .
- Lutters BC, Derksen RH, Tekelenburg WL, Lenting PJ, Arnout J, de Groot PG (2003). "Dimerer av beta 2-glykoprotein I ökar blodplättsavsättningen till kollagen via interaktion med fosfolipider och apolipoprotein E-receptorn 2' " . J. Biol. Chem . 278 (36): 33831–8. doi : 10.1074/jbc.M212655200 . PMID 12807892 .
- Bajari TM, Strasser V, Nimpf J, Schneider WJ (2003). "En modell för modulering av leptinaktivitet genom association med klusterin". FASEB J . 17 (11): 1505–7. doi : 10.1096/fj.02-1106fje . PMID 12824284 . S2CID 84706194 .
- May P, Bock HH, Nimpf J, Herz J (2003). "Differentiell glykosylering reglerar bearbetning av lipoproteinreceptorer av gamma-sekretas" . J. Biol. Chem . 278 (39): 37386–92. doi : 10.1074/jbc.M305858200 . PMID 12871934 .
externa länkar