Reeler
En haspelare är en musmutant , så namngiven på grund av dess karakteristiska "upprullande " gång . Detta orsakas av den djupa underutvecklingen av musens lillhjärna , ett segment av hjärnan som ansvarar för rörelse. Mutationen är autosomal och recessiv och förhindrar att den typiska cerebellära folia bildas.
Kortikala neuroner genereras normalt men är onormalt placerade, vilket resulterar i desorganisering av kortikala laminära lager i det centrala nervsystemet . Orsaken är bristen på Reelin , ett extracellulärt matrisglykoprotein , som under kortikogenes huvudsakligen utsöndras av Cajal-Retzius-cellerna . I rullarens neocortex är neuronerna i kortikala plattor inriktade på ett praktiskt taget inverterat sätt (''utanför-in''). I den ventrikulära zonen av cortex har färre neuroner visat sig ha radiella gliaprocesser. I hippocampus dentate gyrus bildas ingen karakteristisk radiell glialställning och inget kompakt granulcellskikt etableras . Därför presenterar haspelmusen en bra modell för att undersöka mekanismerna för etablering av det exakta neuronala nätverket under utveckling.
Typer av rullmaskiner
Det finns två typer av haspelmutationen:
- Albany2- mutation (Reln(rl-Alb2)
- Orleans- mutation (Reln-rl-orl, eller rl-orl), där reelin saknar en C-terminal region och en del av den åttonde reelinupprepningen. Detta hämmar utsöndringen av proteinet från Cellen.
För att reda ut reelinsignalkedjan görs försök att skära av signalen nedströms reelin, vilket lämnar reelinuttrycket intakt men skapar haspelfenotypen, ibland en partiell fenotyp, vilket bekräftar rollen av nedströmsmolekyler. Exemplen inkluderar:
- Dubbel knockout av VLDLR- och ApoER2 -receptorer;
- Dubbel knockout av Src och Fyn kinaser.
- Cre-loxP-rekombinationsmössmodell som saknar Crk och CrkL i de flesta neuroner. Användes för att visa att Crk/CrkL ligger nedströms DAB1] i reelin-signalvägen.
- Scrambler mus
Viktiga patologiska fynd i Reelers hjärnstruktur
- Inversion av kortikala lager.
- Subplateceller blir onormalt placerade i subpialzonen ovanför den kortikala plattan. Detta hämmar deras funktion för att etablera de transienta kretsarna mellan de inkommande thalamus- axonerna och lager IV-cellerna i den kortikala plattan. Thalamiska axoner måste växa förbi den kortikala plattan för att nå de felplacerade subplatecellerna i den så kallade superplattan och sedan vända tillbaka för att komma i kontakt med sina lämpliga mål. Detta skapar en märklig "loopande" thalamokortikal anslutning som ses i den vuxna rullarhjärnan.
- Dispersion av neuroner inom kortikala lager.
- Minskad cerebellar storlek.
- Det gick inte att dela förplåten
- Misslyckande med att etablera ett distinkt granulcellskikt i dentate gyrus. Normal dentat gyrus uppvisar en tydlig segregation av granulceller och hilar mossiga celler, som identifieras, respektive, genom deras uttryck av calbindin och calretinin . I reeler DG blandas de två celltyperna.
- Nedsatt dendritutväxt.
- I en studie visades haspelmöss ha försvagat metamfetamininducerad hyperrörelse, vilket också reducerades av en riktad störning av reelinaktivitet hos vildtypmöss. Reelermöss i samma studie visade en minskning av D1- och D2-receptormedierad dopaminerg funktion tillsammans med minskat antal D1\D2-receptorer.
Heterozygot Reeler Mouse
Heterozygota haspelmöss, även kända som HRM , medan de saknar den uppenbara fenotypen som ses i den homozygota haspelaren, visar också vissa hjärnavvikelser på grund av reelinbrist.
Heterozygota (rl/+) möss uttrycker reelin vid 50 % av vildtypsnivåerna och har grovt normala hjärnor men uppvisar en progressiv förlust under åldrandet av ett neuronalt mål för reelinverkan, Purkinje- celler .
Mössen har minskad täthet av parvalbumin -innehållande interneuroner i avgränsade regioner av striatum , enligt en studie.
Studier visar ett underskott på 16 % i antalet Purkinje-celler hos 3 månader gamla (+/rl) och 24 % hos 16 månader gamla djur: överraskande nog finns detta underskott bara hos (+/rl) hanar , medan honorna är skonade.
Forskningens historia
Första omnämnandet av mutation av haspelmus går tillbaka till 1951. Under de senare åren visade histopatologiska studier att lillhjärnan minskar dramatiskt i storlek och den normala laminära organisationen som finns i flera hjärnregioner är störd (Hamburgh, 1960). 1995 upptäcktes RELN-genen och reelinproteinet vid kromosom 7q22 av Tom Curran och kollegor.
Se även
- Skakande råtta Kawasaki har ett reducerat reelin-uttryck på grund av felskarvning av reelin-genen.
- Klibbig mus
externa länkar
- Utveckling av Cerebral Cortex: III. The Reeler Mutation - av Paul J. Lombroso, MD