APOA5
| APOA5- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , APOAV, RAP3, apolipoprotein A5 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| externa ID:n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Apolipoprotein AV är ett protein som hos människor kodas av APOA5 -genen på kromosom 11 . Det uttrycks signifikant i levern. Proteinet som kodas av denna gen är ett apolipoprotein och en viktig determinant för plasmatriglyceridnivåer, en viktig riskfaktor för kranskärlssjukdom. Det är en komponent i flera lipoproteinfraktioner inklusive VLDL, HDL, chylomikroner. Man tror att apoA-V påverkar lipoproteinmetabolismen genom att interagera med LDL-R-genfamiljens receptorer. Med tanke på dess samband med lipoproteinnivåer är APOA5 inblandad i metabolt syndrom . APOA5 - genen innehåller också en av 27 SNP: er associerade med ökad risk för kranskärlssjukdom .
Upptäckt
Genen för apolipoprotein A5 (APOA5, gen-ID 116519, OMIM-accessionsnummer – 606368) hittades ursprungligen genom jämförande sekvensering av humant och möss-DNA som en sista medlem av genklustret av apolipoproteinerna APOA1/APOC3/APOA4/APOA5, lokaliserat på människa kromosom 11 i position 11q23. Skapandet av två mössmodeller (APOA5 transgena och APOA5 knock-out) bekräftade den viktiga rollen för denna gen vid plasmatriglyceridbestämning. De transgena mössen hade lägre och knock-out mössen högre nivåer av plasmatriglycerider, medan plasmakolesterolnivåerna förblev oförändrade i båda djurmodellerna. En holländsk grupp beskrev samtidigt en identisk gen som apolipoprotein som den är associerad med den tidiga fasen av leverregenerering, men misslyckades med att inse dess viktiga roll vid bestämning av plasmatriglyceridnivåer.
Strukturera
Gen
APOA5 - genen finns på kromosom 11 vid bandet 11q23 och innehåller 4 exoner och 3 introner . Denna gen använder alternativa polyadenyleringsställen och är lokaliserad proximalt till apolipoproteingenklustret på kromosom 11q23.
Protein
Detta protein tillhör apolipoprotein A1/A4/E-familjen och innehåller 2 lindade spiraldomäner . Totalt sett förutspås APOA5 ha cirka 60 % a-helixinnehåll. Det mogna APOA5-proteinet spänner över en längd av 366 aminosyrarester , varav 23 aminosyror kodar för signalpeptiden . Molekylmassan för prekursorn beräknades till 41 kDa , medan det mogna APOA5 - proteinet beräknades till 39 kDa.
Vävnadsfördelning
Hos människor uttrycks APOA5 nästan uteslutande i levervävnaden; några mindre uttryck har också upptäckts i tunntarmen. Ingenting är känt om förekomsten av potentiella alternativa splitsningsvarianter av denna gen. I jämförelse med andra apolipoproteiner är plasmakoncentrationen av APOA5 mycket låg (mindre än 1 μg/ml). Detta tyder på att det har mer katalytiska än strukturella funktioner, eftersom det finns mindre än en APOA5-molekyl per en lipoproteinpartikel. APOA5 associeras huvudsakligen med TG-rika lipoproteiner (chylomikroner och VLDL) och har även detekterats på HDL-partiklar.
Fungera
APOA5 fungerar främst för att påverka triglyceridnivåerna i plasma . Den första föreslagna mekanismen förutsätter att APOA5 fungerar som en aktivator av lipoproteinlipas (som är ett nyckelenzym i triglyceridkatabolism) och genom denna process förbättrar metabolismen av TG-rika partiklar. Den andra är den möjliga effekten av APOA5 på utsöndringen av VLDL- partiklar, eftersom APOA5 minskar leverproduktionen genom att hämma VLDL-partikelproduktion och sammansättning genom att binda till cellmembran och lipider. Slutligen hänför sig den tredje möjligheten till accelerationen av det hepatiska upptaget av lipoproteinrester och det har visats att APOA5 binder till olika medlemmar av lipoproteinreceptorfamiljen med låg densitet . Förutom sin TG-sänkande effekt spelar APOA5 också en betydande roll för att modulera HDL- mognad och kolesterolmetabolism. Ökade APOA5-nivåer var associerade med skev kolesterolfördelning från VLDL till stora HDL-partiklar. APOA5 -mRNA uppregleras under leverregenerering och detta tyder på att APOA5 har en funktion i hepatocytproliferation. Det har också rapporterats att APOA5 kan öka insulinutsöndringen i betaceller och cellytans midkine kan vara involverad i APOA5- endocytos .
Genvariabilitet
Inom APOA5-genen har ett par viktiga SNP med en allmänt bekräftad effekt på plasma TG-nivåer samt sällsynta mutationer beskrivits. Hos kaukasier ärvs de vanliga varianterna mestadels i tre haplotyper, som kännetecknas av två SNP, nämligen rs662799 (T-1131>C; i nästan komplett LD med A-3>G, där den mindre allelen är associerad med cirka 50 % lägre genuttryck) och rs3135506 (Ser19>Trp; C56>G; förändrar signalpeptiden och påverkar APOA5-utsöndringen i plasma). Det finns också ytterligare tre vanliga varianter (A-3>G, IVS+476 G>A och T1259>C) som inte är nödvändiga för haplotypkarakterisering. Populationsfrekvenser av vanliga APOA5-alleler uppvisar stora interetniska skillnader. Till exempel finns det cirka 15% av bärare av rs66299(C)-allelen bland kaukasier, men frekvensen kan nå till och med mellan 40% och 50% bland asiater. Däremot är Trp19-allelen mycket sällsynt i den asiatiska befolkningen (mindre än 1 % av bärarna) men är vanlig hos kaukasier (cirka 15 % av bärarna). Vice versa har viktig SNP (rs2075291, G553T, Gly185>Cys) med en befolkningsfrekvens på cirka 5 % upptäckts bland asiater, men det är extremt sällsynt bland kaukasier. Sporadiska publikationer hänvisar till några andra vanliga polymorfismer, t.ex. Val153>Met (rs3135507, G457A) och föreslår också signifikanta könsberoende associationer med plasmalipider. Sällsynta varianter inom APOA5-genen har beskrivits i ett par olika populationer. Bland de "vanliga mutationerna/sällsynta SNPs" är en av de mest karakteriserade på populationsnivå Ala315>Val-utbytet. Ursprungligen upptäcktes det hos patienter med extrema TG-nivåer över 10 mmo/L, men det hittades också hos cirka 0,7 % av den allmänna befolkningen (främst hos individer med normala TG-värden), vilket tyder på en låg penetrans av denna variant. Mer än tjugo andra sällsynta varianter (mutationer) har beskrivits inom den humana APOA5-genen. De täcker ett brett spektrum som inkluderar preliminära stoppkodon, aminosyraförändringar samt insättningar och deletioner. Dessa mutationer är i allmänhet associerade med hypertriglyceridemi, men penetrationen är vanligtvis inte 100 %. Individuella mutationer har hittats mestadels i endast en stamtavla.
Men inte alla SNP har en skadlig effekt på TG-nivåer. En färsk rapport visade att i den sardiska befolkningen korrelerar missense-mutationen Arg282Ser i APOA5-genen med en minskning av TG - nivåer . Författarna tror att denna punktmutation är en huvudmodulerande av TG-värden i denna population.
Klinisk signifikans
Hos människor har plasmatriglycerider som triacylglycerol länge diskuterats som en viktig riskfaktor för inte bara hjärt-kärlsjukdom utan även för andra relevanta sjukdomar, såsom cancer, njursjukdom, självmord och dödlighet av alla orsaker. APOA5-genen hittades genom jämförande sekvensering av ~200 kbp av humant och möss-DNA som den sista medlemmen i genklustret av apolipoproteiner lokaliserade på human kromosom 11 vid 11q23. Två transgena musmodeller för mus (APOA5 transgena och APOA5 knockout) bekräftade den viktiga rollen för denna gen i plasmatriglyceridnivåer av plasmatriglycerider. Fetma och metabolt syndrom är båda nära relaterade till plasmatriglyceridnivåer och APOA5. Nyligen genomförda metaanalyser tyder på att effekten på utvecklingen av metabola syndrom är mer djupgående för rs662799 i asiatisk befolkning och för rs3135506 för européer. Dessutom har metaanalyser som fokuserade på rs662799 och risken för typ 2-diabetes mellitus föreslagit ett signifikant samband i asiatiska populationer, men inte i europeiska populationer.
Som en riskfaktor
Även om plasmakoncentrationen av APOA5 är mycket låg, har vissa studier fokuserat på analys av den potentiella associeringen av denna biokemiska parameter med hjärt-kärlsjukdom (CVD). Detta förhållande är fortfarande kontroversiellt, eftersom högre plasmanivåer av APOA5 hos individer med CVD-sjukdom har hittats i vissa, men inte i alla studier.
Plasmalipider och hjärt-kärlsjukdomar
Den huvudsakliga effekten av apolipoprotein A5-genen (och dess varianter) är på plasmatriglyceridnivåer. Mindre alleler (C1131 och Trp19) är främst associerade med förhöjda triglyceridnivåer i plasma. Den mest omfattande informationen som finns tillgänglig har hämtats från kaukasiska populationer, särskilt i förhållande till rs662799 SNP. Här är en mindre allel associerad med en ökning av TG-nivåerna i plasma med ungefär 0,25 mmol/L. En liknande effekt är associerad med Trp19-allelen, även om den inte har bekräftats av ett stort antal studier. Ursprungliga studier har vidare beskrivit att den starkaste effekten av APOA5-polymorfismer på plasma-TG-nivåer observeras bland latinamerikaner, med endast mindre effekter detekterade bland afrikaner. Bland asiater är effekten på plasma TG-nivåer liknande den som finns hos kaukasier. Generellt har studier föreslagit betydande interetniska skillnader och i vissa fall även könsberoende associationer.
Sporadiska publikationer har också nämnt en svag men inte desto mindre signifikant effekt av APOA5-varianter på plasma HDL-kolesterol och icke-HDL-kolesterolnivåer.
Hjärtinfarkt
En stor metaanalys av 101 studier bekräftade en risk förknippad med förekomsten av den mindre APOA5-allelen -1131C och kranskärlssjukdom. Oddskvoten var 1,18 för varje C-allel. Det finns mycket färre studier på den andra vanliga APOA5-polymorfismen, Ser19>Trp, även om tillgängliga studier har upptäckt att dess effekt på plasmatriglycerider liknar C-1131>T. Ändå är den mindre Trp-allelen också associerad med ökad risk för hjärt-kärlsjukdom, och det verkar som att särskilt homozygoter och bärare av mindre små alleler (både -1131C och 19Trp) löper högre risk för hjärt-kärlsjukdom.
Klinisk markör
En genetisk riskpoängstudie med flera lokus baserad på en kombination av 27 loci, inklusive APOA5-genen, identifierade individer med ökad risk för både incidenter och återkommande kranskärlssjukdomshändelser, såväl som en förbättrad klinisk nytta av statinbehandling. Studien baserades på en samhällskohortstudie (Malmo Diet and Cancer-studien) och ytterligare fyra randomiserade kontrollerade studier av primära preventionskohorter (JUPITER och ASCOT) och sekundära preventionskohorter (CARE och PROVE IT-TIMI 22).
BMI, metabolt syndrom
Fetma och metabolt syndrom är båda nära relaterade till triglyceridnivåer i plasma. Därför är fokus på ett samband mellan APOA5 och BMI eller metabolt syndrom förståeligt. Tillgängliga studier visar att mindre APOA5-alleler kan vara associerade med en ökad risk för fetma eller utveckling av metabola syndrom. Genomomfattande studier har dock misslyckats med att bevisa att APOA5 är en gen associerad med BMI-värden och/eller fetma, så effekten kan vara långt ifrån kliniskt signifikant eller åtminstone signifikant kontextberoende.
Nutri-, akti- och farmakogenetiska föreningar
Flera studier har fokuserat på förändringar av antropometriska (kroppsvikt, BMI, WHR,...) eller biokemiska parametrar (mest plasmalipidnivåer) som ett resultat av interaktioner mellan vanliga APOA5-varianter och kostvanor (intag av fleromättade fettsyror, n-3 och n-6 fettsyraintag, totalt fett och totalt energiintag, alkoholintag), diet- (sänka energiintaget) och/eller fysisk aktivitet eller dyslipidemi (med statiner eller fenofibrat) behandling. På grund av den höga heterogeniteten hos de undersökta populationerna, skillnader i protokoll och/eller använda interventioner är studierna svåra att direkt jämföra och dra definitiva slutsatser. Men med försiktighet kan man dra slutsatsen att bärare av de mindre C-1131-, Trp19- eller T553-allelerna i vissa fall är mindre benägna för de positiva effekterna av miljömässiga och/eller farmakologiska ingrepp. Vissa artiklar antyder vikten av interaktioner mellan APOA5 och andra gener, särskilt med vanlig APOE (OMIM enl. nr. 107741) tre allelisk (E2, E3 och E4) polymorfism, vid modulering av plasmalipider. I dessa fall verkar interaktionen mellan mindre alleler av båda generna vara av betydelse. I den allmänna befolkningen verkar APOE4 ha potential att minska effekten av mindre APOA5 rs662799 och rs3135506 alleler, särskilt hos kvinnor. Interaktion mellan APOE och APOA5 Ser19˃Trp har föreslagits spela en viss roll i utvecklingen av typ III hyperlipidemi. Ytterligare studier, där interaktion med APOA5 har beskrivits, har inkluderat till exempel varianter inom FTO, lipoproteinlipas, USF-1 och FEN-1. De har också fokuserat inte bara på plasmalipider, utan också på BMI-värden eller högt blodtryck.
Andra roller
Vissa andra möjliga roller för APOA5-varianter har diskuterats, men i allmänhet omfattar dessa rapporter bara en eller två artiklar – och första originalartiklar med positiva fynd bekräftas vanligtvis inte i andra publikationer. Dessa artiklar fokuserar på den möjliga effekten av olika APOA5-varianter på moderns längd, längre fosterlängd, förmodade samband med plasmanivåer av C-reaktivt protein, LDL-partikelstorlek och hemostatiska markörer. Trots den mycket låga plasmakoncentrationen är varianter inom apolipoprotein A5 potenta determinanter för plasmatriglyceridnivåer. Mindre alleler av tre SNP (rs662799, rs3135506, rs3135507) är associerade med den högre risken för hjärt-kärlsjukdom.
Interaktiv vägkarta
Klicka på gener, proteiner och metaboliter nedan för att länka till respektive artiklar.
Se även
Anteckningar
externa länkar
- Mänskligt APOA5- genomplacering och APOA5- geninformationssida i UCSC Genome Browser .
Vidare läsning
- Garelnabi M, Lor K, Jin J, Chai F, Santanam N (januari 2013). "Paradoxen med ApoA5-modulering av triglycerider: bevis från klinisk och grundforskning" . Klinisk biokemi . 46 (1–2): 12–9. doi : 10.1016/j.clinbiochem.2012.09.007 . PMC 3534811 . PMID 23000317 .
- Hubacek JA (2005). "Apolipoprotein A5 och triglyceridemi. Fokusera på effekterna av de vanliga varianterna". Klinisk kemi och laboratoriemedicin . 43 (9): 897–902. doi : 10.1515/CCLM.2005.153 . PMID 16176166 . S2CID 20630818 .
- Hubácek JA, Adámková V, Vrablík M, Kadlecová M, Zicha J, Kunes J, Pitha J, Suchánek P, Poledne R (2009). "Apolipoprotein A5 i hälsa och sjukdom" . Fysiologisk forskning . 58 Suppl 2: S101–9. doi : 10.33549/physiolres.931911 . PMID 20131928 .
- Sharma V, Forte TM, Ryan RO (april 2013). "Inflytande av apolipoprotein AV på det metaboliska ödet för triacylglycerol" . Current Opinion in Lipidology . 24 (2): 153–9. doi : 10.1097/MOL.0b013e32835c8c1a . PMC 3645348 . PMID 23241513 .
- Tai ES, Ordovas JM (augusti 2008). "Klinisk betydelse av apolipoprotein A5" . Current Opinion in Lipidology . 19 (4): 349–54. doi : 10.1097/MOL.0b013e328304b681 . PMC 4428951 . PMID 18607181 .
- Pennacchio LA, Rubin EM (april 2003). "Apolipoprotein A5, en nyligen identifierad gen som påverkar plasmatriglyceridnivåer hos människor och möss" . Åderförkalkning, trombos och kärlbiologi . 23 (4): 529–34. doi : 10.1161/01.ATV.0000054194.78240.45 . PMID 12615678 .
- Jakel H, Nowak M, Helleboid-Chapman A, Fruchart-Najib J, Fruchart JC (2006). "Är apolipoprotein A5 en ny regulator av triglyceridrika lipoproteiner?". Annals of Medicine . 38 (1): 2–10. doi : 10.1080/07853890500407488 . PMID 16448983 . S2CID 39125761 .
- Calandra S, Priore Oliva C, Tarugi P, Bertolini S (april 2006). "APOA5 och triglyceridmetabolism, lärdom från mänsklig APOA5-brist". Current Opinion in Lipidology . 17 (2): 122–7. doi : 10.1097/01.mol.0000217892.00618.54 . PMID 16531747 .
- Wong K, Ryan RO (juni 2007). "Karakterisering av apolipoprotein AV-struktur och sätt för plasmatriacylglycerolreglering". Current Opinion in Lipidology . 18 (3): 319–24. doi : 10.1097/MOL.0b013e328133856c . PMID 17495607 . S2CID 5553393 .
- Nabika T, Nasreen S, Kobayashi S, Masuda J (december 2002). "Den genetiska effekten av apoprotein AV-genen på serumtriglyceridnivån på japanska". Åderförkalkning . 165 (2): 201–4. doi : 10.1016/S0021-9150(02)00252-6 . PMID 12417270 .
- Pennacchio LA, Olivier M, Hubacek JA, Krauss RM, Rubin EM, Cohen JC (november 2002). "Två oberoende apolipoprotein A5-haplotyper påverkar triglyceridnivåer i humant plasma" . Human molekylär genetik . 11 (24): 3031–8. doi : 10.1093/hmg/11.24.3031 . PMID 12417524 .
- Talmud PJ, Hawe E, Martin S, Olivier M, Miller GJ, Rubin EM, Pennacchio LA, Humphries SE (november 2002). "Relativt bidrag av variation inom APOC3/A4/A5-genklustret vid bestämning av plasmatriglycerider" . Human molekylär genetik . 11 (24): 3039–46. doi : 10.1093/hmg/11.24.3039 . PMID 12417525 .
- Vu-Dac N, Gervois P, Jakel H, Nowak M, Bauge E, Dehondt H, Staels B, Pennacchio LA, Rubin EM, Fruchart-Najib J, Fruchart JC (maj 2003). "Apolipoprotein A5, en avgörande bestämningsfaktor för plasmatriglyceridnivåer, är mycket lyhörd för peroxisomproliferatoraktiverade receptor alfaaktivatorer. " Journal of Biological Chemistry . 278 (20): 17982–5. doi : 10.1074/jbc.M212191200 . PMID 12637506 .
- Prieur X, Coste H, Rodriguez JC (juli 2003). "Den humana apolipoprotein AV-genen regleras av peroxisomproliferatoraktiverad receptor-alfa och innehåller ett nytt farnesoid X-aktiverat receptorsvarselement. " Journal of Biological Chemistry . 278 (28): 25468–80. doi : 10.1074/jbc.M301302200 . PMID 12709436 .
- Weinberg RB, Cook VR, Beckstead JA, Martin DD, Gallagher JW, Shelness GS, Ryan RO (september 2003). "Struktur och gränssnittsegenskaper hos humant apolipoprotein AV" . Journal of Biological Chemistry . 278 (36): 34438–44. doi : 10.1074/jbc.M303784200 . PMID 12810715 .
- Horínek A, Vráblík M, Ceska R, Adámková V, Poledne R, Hubacek JA (april 2003). "T-1131-->C polymorfism inom apolipoprotein AV-genen i hypertriglyceridemiska individer". Åderförkalkning . 167 (2): 369–70. doi : 10.1016/S0021-9150(03)00022-4 . PMID 12818421 .
- Kao JT, Wen HC, Chien KL, Hsu HC, Lin SW (oktober 2003). "En ny genetisk variant i apolipoprotein A5-genen är associerad med hypertriglyceridemi" . Human molekylär genetik . 12 (19): 2533–9. doi : 10.1093/hmg/ddg255 . PMID 12915450 .
- Vrablík M, Horínek A, Ceska R, Adámková V, Poledne R, Hubacek JA (augusti 2003). "Ser19-->Trp-polymorfism inom apolipoprotein AV-genen hos hypertriglyceridemiska människor" . Journal of Medical Genetics . 40 (8): 105e–105. doi : 10.1136/jmg.40.8.e105 . PMC 1735562 . PMID 12920097 .
- Clark HF, Gurney AL, Abaya E, Baker K, Baldwin D, Brush J, Chen J, Chow B, Chui C, Crowley C, Currell B, Deuel B, Dowd P, Eaton D, Foster J, Grimaldi C, Gu Q , Hass PE, Heldens S, Huang A, Kim HS, Klimowski L, Jin Y, Johnson S, Lee J, Lewis L, Liao D, Mark M, Robbie E, Sanchez C, Schoenfeld J, Seshagiri S, Simmons L, Singh J, Smith V, Stinson J, Vagts A, Vandlen R, Watanabe C, Wieand D, Woods K, Xie MH, Yansura D, Yi S, Yu G, Yuan J, Zhang M, Zhang Z, Goddard A, Wood WI, Godowski P, Gray A (oktober 2003). "The Secreted Protein Discovery Initiative (SPDI), en storskalig ansträngning för att identifiera nya mänskliga utsöndrade proteiner och transmembranproteiner: en bioinformatisk bedömning" . Genomforskning . 13 (10): 2265–70. doi : 10.1101/gr.1293003 . PMC 403697 . PMID 12975309 .