Hydroxietylstärkelse
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Handelsnamn | Hespan, Voluven, Volulyte, Tetrahes, Hestar |
Administreringsvägar _ |
Intravenös |
| ATC-kod | |
| Farmakokinetiska data | |
| Eliminationshalveringstid _ | 1,4 timmar |
| Exkretion | Njur |
| Identifierare | |
| CAS-nummer | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.120.749 |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Molar massa | 130–200 kg/mol (typiskt) |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
Hydroxietylstärkelse ( HES/HAES ), som bland annat säljs under varumärket Voluven , är ett nonjoniskt stärkelsederivat , som används som en volymexpanderare vid intravenös terapi . Användningen av HES på kritiskt sjuka patienter är förknippad med en ökad risk för dödsfall och njurproblem.
HES är en allmän term och kan delas in efter medelmolekylvikt, molär substitution, koncentration, C2/C6-förhållande och maximal daglig dos. Europeiska läkemedelsmyndigheten inledde i juni 2013 processen att gå med på minskade indikationer som slutfördes i oktober 2013. Processen med fullständigt utträde i EU förväntades slutföras under 2018.
Medicinsk användning
.jpg)
En intravenös lösning av hydroxietylstärkelse används för att förhindra chock efter allvarlig blodförlust orsakad av trauma , kirurgi eller andra problem. Det verkar dock ha större risk för ett dåligt resultat jämfört med andra intravenösa lösningar och kan öka risken för dödsfall.
Skadliga effekter
HES kan orsaka anafylaktoida reaktioner: överkänslighet, milda influensaliknande symtom, långsam puls , snabb puls , spasmer i luftvägarna och icke-kardiogent lungödem . Det är också kopplat till en minskning av hematokrit och störningar i blodets koagulering . En liter 6% lösning (Hespan) minskar faktor VIII -nivån med 50% och förlänger aPTT och minskar även vWF. En koagulationseffekt av hetastarchadministrering är direkt förflyttning till fibrinproppar och en utspädningseffekt på serum. Hetastarch kan leda till blodplättsdysfunktion genom att orsaka en minskning av tillgängligheten av glykoprotein IIb-IIIa på trombocyter.
HES-derivat har visats ha ökad frekvens av akut njursvikt och behov av njurersättningsterapi och minska långtidsöverlevnaden när de används ensamma i fall av svår sepsis jämfört med Ringer laktatlösning . Effekterna testades på HES 130kDa/0,42 hos personer med svår sepsis; analys visade ökade frekvenser av njursvikt och ökad dödlighet jämfört med LR. Det har rekommenderats att dessa lösningar inte bör användas rutinmässigt för patienter med septisk chock eftersom HES-lösningar med medelstor MW kan vara förknippade med skada.
Under 2010/11 drogs ett stort antal forskningsartiklar associerade med en enda författare tillbaka av etiska skäl, och detta kan påverka kliniska riktlinjer som hänvisar till HES-preparat framtagna före detta datum.
Kontraindikationer
Förskrivningsinformationen innehåller följande kontraindikationer:
- Denna produkt ska inte användas till personer som är överkänsliga eller allergiska mot hydroxietylstärkelse.
- Patienter med njursvikt som inte är relaterat till låg blodvolym och patienter i dialys bör undvika denna produkt i höga doser som används för volymexpansion.
- Användning av hydroxietylstärkelse med normal koksaltlösning i dess framställning är kontraindicerat hos personer med kraftiga ökningar av natrium- eller kloridnivåer i blodet .
- Patienter med intrakraniella blödningar bör inte använda denna produkt.
Den 25 november 2013, efter en offentlig workshop för att diskutera ny information om riskerna och fördelarna med HES-lösning, tillkännagav USFDA tillägget av en svart låda varning till förskrivningsinformationen som inkluderar följande rekommendationer till vårdpersonal:
- Använd inte HES-lösningar till kritiskt sjuka vuxna patienter, inklusive de med sepsis.
- Undvik användning till patienter med redan existerande njursvikt.
- Sluta använda HES vid första tecken på njurskada.
- Behov av njurersättningsterapi har rapporterats upp till 90 dagar efter HES-administrering. Fortsätt att övervaka njurfunktionen i minst 90 dagar hos alla patienter.
- Undvik användning till patienter som genomgår öppen hjärtkirurgi i samband med kardiopulmonell bypass på grund av för stor blödning.
- Sluta använda HES vid första tecken på koagulopati.
- Använd inte HES-produkter till patienter med allvarlig leversjukdom
- Övervaka leverfunktionen hos patienter som får HES-produkter.
Säkerhetsfrågor
HES med hög molekylvikt har kopplats till koagulopati , klåda , såväl som nefrotoxicitet , akut njursvikt och dödlighet. Å andra sidan verkar lågmolekylär HES inte visa sådana negativa effekter. Vissa tyder dock på att lågmolekylär HES utgör betydande säkerhetsproblem. De hävdar att studier som drar andra slutsatser inte är tillförlitliga av ett antal anledningar, inklusive "olämpliga jämförelsemedel, för korta observationsperioder, låg kumulativ dos och lågriskpatienter." (Hartog & Reinhart, 2009, s 1340). De senaste resultaten av 6S-studien verkar bekräfta dessa farhågor (se nedan).
I juni 2012 publicerades en 6S-artikel i New England Journal of Medicine som väckte oro angående användningen av hydroxietylstärkelse vid sepsis . Specifikt visade författarna att återupplivning med hydroxietylstärkelse (i motsats till Ringers acetat ) resulterade i en ökad risk för dödsfall eller njursvikt i slutstadiet. Denna studie använde Tetraspan (HES 130/0.42) från läkemedelsföretaget B.Braun men originalversionen av publikationen innehöll produktspecifikationen HES 130/0.4. Läkemedelsföretaget Fresenius Kabi som tillverkar en liknande produkt men med specifikationen HES 130/0.4 hotar med att väcka talan mot författaren Anders Perner eftersom de ville att den missvisande användningen av deras produktspecifikation skulle rättas till. Det akademiska samfundet har väckt oro angående denna typ av beteende från ett företag även om Fresenius Kabi inte tvivlade på resultaten av studien.
CHEST-studien jämförde Hes130/0,40 med saltlösning hos 7000 patienter. Studien utfördes på patienter som var mindre sjuka än hos 6s; ökningen av dödligheten var dock lik 6s. Det har också skett en betydande ökning av dialysfrekvensen totalt sett. Ökningen av kreatinin bekräftade den patofysiologiska logiken. Vidare behövde patienterna fler blodprodukter, hade betydligt mer leversvikt och klåda. Studien publicerades i NEJM i oktober 2012.
Som en följd av detta startade European Regulatory Agency (EMA) i november 2012 en officiell procedur för att utvärdera säkerheten för alla HES-produkter. FDA genomförde i september 2012 en offentlig workshop som behandlade säkerhetsproblemen för HES, som enligt majoriteten av deltagarna bör tas upp av tillsynsmyndigheter. The Surviving Sepsis Campaign beslutade att förbjuda HES från behandling hos sepsispatienter.
Den 14 juni 2013 publicerade PRAC, som är säkerhetskommittén för EMA, den europeiska tillsynsmyndigheten, på sin officiella hemsida rekommendationen att tillfälligt upphäva försäljningstillståndet för alla HES-produkter i Europa. Risk-nyttoförhållandet är negativt baserat på resultat från 3 megaförsök (VISEP, 6S, CHEST). En klinisk nytta kunde inte påvisas i någon patientpopulation, och det fanns gott om tecken på skada, särskilt njursvikt på grund av långtidsförvaring av produkten i vitala organ som kraftigt begränsade dess potentiella indikationer. FDA följde efter den 24 juni. MHRA återkallade HES-produkterna den 27 juni eftersom riskerna överväger potentiella fördelar och säkrare och billigare alternativ finns tillgängliga. I juli 2021 begränsade FDA ytterligare märkningen av HES i USA. På grund av biverkningar även hos patienter i operationssalen ska produkten endast användas när ingen annan vätska för volymersättningsterapi finns tillgänglig. Detta begränsar HES-användningen till slagfältet som ett exempel. På grund av denna negativa märkning avregistrerade de två största HES-tillverkarna sina globala HES-märken i USA.
EMA höll ett ad hoc-expertmöte den 18 december 2017 för att hjälpa till att informera dess fortsatta övervägande av frågan. Ytterligare några mer långsiktiga data hade publicerats även om vissa försök ännu inte hade slutförts. Den 12 januari 2018 rekommenderade PRAC [Riskbedömningskommittén för läkemedelsövervakning] Europeiska läkemedelsmyndigheten att dra in godkännandet för försäljning av läkemedel som innehåller hydroxietylstärkelse. Ett problem var att viss användning verkade ligga utanför den begränsade licensen, potentiellt inom områden där det fanns bevis på skada. Detta kan vara en global fråga eftersom det finns bevis för att användningen av blödningar efter förlossningen har fortsatt utanför WHO:s riktlinjer. Rekommendationen antogs av gruppen för ömsesidigt erkännande och decentraliserad koordinering av förfaranden (CMDh) den 26 januari 2018. I april 2018 begärde Europeiska kommissionen att PRAC och CMDh vidare skulle överväga eventuella otillfredsställda medicinska behov som kan bli följden av en avstängning, samt genomförbarheten och sannolika effektiviteten av ytterligare riskminimeringsåtgärder. Efter att ha tittat på dessa specifika aspekter bekräftade PRAC i maj 2018 sin tidigare rekommendation om avstängning och skickade en reviderad rekommendation till CMDh. CMDh drog slutsatsen att HES-lösningar för infusion bör finnas kvar på marknaden förutsatt att en kombination av ytterligare åtgärder för att skydda patienter implementeras. Europeiska kommissionen fattade ett EU-omfattande juridiskt bindande beslut den 17 juli 2018. Den 22 maj 2022 förbjöd EMS HES i EU. Under 2018 stoppade inte implementerade åtgärder för kontrollerad tillgång till sjukhus och utbildning av användare användningen av patienter på intensivvårdsavdelning/sepsis. För att förhindra att dessa patienter skadas av ett läkemedel utan påvisad klinisk nytta, är registreringarna av alla HES i EU avstängda.
Farmakokinetik
Olika typer av hydroxietylstärkelser beskrivs typiskt av deras medelmolekylvikt, typiskt omkring 130 till 200 kDa (med tanke på att det kommer att finnas en rad olika stora molekyler i varje given lösning); och deras grad av molär substitution (vilken andel av glukosenheterna på stärkelsemolekylen som har modifierats med hydroxietylenheter), typiskt omkring 0,35 till 0,5. En lösning av hydroxietylstärkelse kan vidare beskrivas genom dess koncentration i % (dvs. gram per 100 ml). Så till exempel beskrivs en kommersiellt tillgänglig hydroxietylstärkelse (Voluven) som 6% HES 130 / 0,4.
Elimineringen beror på molär substitutionsgrad. Molekyler som är mindre än njurtröskeln (60–70 kDa) utsöndras lätt i urinen medan en liten del av de större metaboliseras av plasma α– amylas innan dessa nedbrytningsprodukter utsöndras renalt. HES bryts dock endast delvis ned och utsöndras, medan ämnesomsättningen för en stor mängd är oklart. Ungefär en tredjedel till två tredjedelar av administrerad HES kan inte förklaras av 24-timmars urinutsöndring. I en studie var den kumulativa utsöndringen under 72 timmar 50 % av den administrerade dosen. HES har förblivit detekterbart i plasma 4 månader efter infusion och i hudvävnad upp till 54 månader efter HES-infusion. Administrerat HES ackumuleras i stora mängder i olika vävnader där det kan kvarstå i flera år. Därför bör HES inte administreras längre än 24 timmar.
Se även
Mishler, John (1984). "Syntetiska plasmaexpanderare - deras farmakologi, säkerhet och kliniska effektivitet." Kliniker i hematologi. 13:75-92.
externa länkar
- Information om Hespan
- FDA pressmeddelande som godkänner Voluven på Wayback Machine (arkiverad 28 december 2007)