MYO10

MYO10
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisk sökning:
Identifierare
, myosin X, MyoX
Externa ID:n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Myosin X , även känt som MYO10 , är ​​ett protein som hos människor kodas av MYO10 -genen .

Myo10 är ett aktinbaserat motorprotein som kan lokaliseras till spetsarna av de fingerliknande cellulära utsprången som kallas filopodia . Myo10 uttrycks brett i däggdjursvävnader, men i relativt låga nivåer. Studier med knockoutmöss visar att Myo10 har viktiga funktioner i embryonala processer som neuralrörsstängning och ögonutveckling. Myo10 har också viktiga funktioner vid cancerinvasion och tillväxt.

Myo10 ska inte förväxlas med Myh10 , som kodar för den tunga kedjan av klass II-myosinet som kallas icke-muskelmyosin 2b.

Struktur och funktion

Stapeldiagram som illustrerar domänstrukturerna för Myo10 i full längd och utan huvud från människa. IQ indikerar de 3 IQ-motiven, som vart och ett binder till en calmodulin eller calmodulin-liknande lätt kedja. IQ-motiven följs av en alfa-helixregion som består av ett N-terminalt segment som bildar en enda stabil alfahelix (SAH) och ett C-terminalt segment som kan dimeriseras genom att bilda en antiparallell coiled coil (CC). Se text för ytterligare diskussion och referenser. De ungefärliga positionerna längs aminosyrasekvensen för huvuddomänerna baseras på. (Diagram med tillstånd av Joshua K. Zachariah och Richard E. Cheney)

Den humana MYO10 -genen sträcker sig över ~274 kb och är lokaliserad på kromosom 5 band 5p15.1 (GRCh Ensembl release 89). Den producerar ett RNA-transkript i full längd med 41 exoner som kodar för en tung MYO10-kedja vars härledda sekvens har 2058 aminosyror och en förutsagd molekylvikt på ~237 kDa. Liksom många motorproteiner kan Myo10-proteinet i full längd anses bestå av huvud, nacke och svans. Det N-terminala huvudet eller myosinmotordomänen kan binda till ett aktinfilament, hydrolysera ATP och producera kraft. Hals- eller lättkedjebindningsdomänen består av 3 IQ-motiv , där varje IQ-motiv tillhandahåller ett bindningsställe för en molekyl av calmodulin , ett ~16,5 kDa kalciumbindande protein. Till skillnad från de flesta calmodulin-bindningsställen, som endast binder till calmodulin i närvaro av kalcium, kan IQ-motiven i Myo10 binda till calmodulin i frånvaro av kalcium. Myo10 IQ-motiven har också rapporterats binda CALML3 , ett calmodulin-liknande protein uttryckt i epitelceller, så CALML3 kan fungera som en Myo10 lätt kedja istället för calmodulin i vissa situationer. Myo10-svansen börjar med en alfaspiralformad region vars proximala del bildar en enda, stabil alfahelix (SAH-domän) som förlänger hävstångsarmen som bildas av halsdomänen. Den distala delen av den alfaspiralformade regionen kan självassociera med ett Kd på ~0,6 uM för att bilda en antiparallell lindad spole, vilket gör att två Myo10 tunga kedjor kan bilda en antiparallell dimer, en unik struktur bland kända myosiner.

Myo10-svansen inkluderar flera regioner förutom SAH och coiled coil. Dessa inkluderar en region med 3 PEST -sekvenser - sekvenser berikade med aminosyrorna prolin (P), glutamin (E), serin (S) och T (treonin) som ofta är associerade med klyvning av proteaser som kalpain . Myo10-svansen är unik bland kända myosiner genom att den innehåller 3 PH-domäner (Pleckstrin Homology-domän), en domän som ofta är involverad i bindning till membran. Sekvensen för Myo10:s första PH-domän är något ovanlig genom att den delas av närvaron av en ytslinga som innehåller den andra PH-domänen. Den andra PH-domänen binder till den viktiga signallipiden fosfatidylinositol (3,4,5)-trisfosfat [PI(3,4,5)P3 ] och har i vissa situationer rapporterats binda till fosfatidylinositol (4,5)-bisfosfat [PI(4,5)P2 ] . Myo10s 3 PH-domäner tros fungera tillsammans för att rekrytera den till plasmamembranet. Myo10-svansen slutar i en supramodul bestående av en MyTH4-domän (Myosin Tail Homology 4) och en FERM-domän (band 4.1, Ezrin, Radixin, Moesin). Myo10:s MyTH4-domän kan binda till mikrotubuli med en rapporterad affinitet på ~0,24 uM och ger Myo10 i full längd den viktiga förmågan att länka en aktinfilament som är bunden av dess huvud till en mikrotubuli bunden av dess svans. Myo10 FERM-domänen kan binda till de cytoplasmatiska domänerna av flera β- integriner , en huvudklass av celladhesionsreceptorer, och till de cytoplasmatiska domänerna av netrinreceptorerna Deleterad i kolorektal cancer ( DCC ) och neogenin ( Neo1 ). Även om fullängds Myo10-protein verkar uttryckas vid relativt låga nivåer, kan det detekteras i de flesta däggdjursvävnader inklusive hjärna, testiklar, njure, lunga, mage och bukspottkörtel.

Den naturliga tunga Myo10-kedjan i full längd kan existera som en monomer med 3 calmodulin/calmodulin-liknande lätta kedjor eller som en antiparallell dimer med 6 calmodulin/calmodulin-liknande lätta kedjor. En antiparallell Myo10-dimer med alla 6 lätta kedjor skulle således ha 8 subenheter och en naturlig MW på ~574 kDa. Viktigt är att svansen i en Myo10-monomer kan vikas tillbaka på huvudet för att hämma huvudets motoriska aktivitet. att ökningar av plasmamembranets PI(3,4,5)P3- nivåer rekryterar Myo10-monomerer till plasmamembranet via deras PH-domäner, aktiverar deras motoriska aktivitet och ökar deras lokala koncentration, vilket leder till bildandet av aktiva antiparallella dimerer som är kan röra sig längs aktinfilament. Myo10, som alla andra kända myosiner än Myo6 , rör sig mot den hullingförsedda änden av aktinfilamentet. Myo10 kan hydrolysera ~10-20 ATP/s per capita och har rapporterats generera rörelse med hastigheter på ~300-1500 nm/s. Enkelmolekylstudier visar att naturliga Myo10-dimerer kan ta steg på upp till ~55 nm, vilket är bland de största stegen som rapporterats för ett motorprotein. Myo10:s stora stegstorlek beror dels på den långa spakarmen som bildas av dess halsdomän och stabila alfaspiral, och dels på den anmärkningsvärt stora svängningen på ~120° som Myo10-spakarmen genomgår under sitt kraftslag. Det finns ett stort intresse för mekanismerna som riktar Myo10 till filopodiala aktinknippen, och för Myo10:s förmåga att gå från en aktinfilament i en bunt till en annan. Utöver den fullängds Myo10 som beskrivs ovan, resulterar användningen av alternativa transkriptionsstartställen belägna i intron 19-20 av fullängdstranskriptet i produktionen av "huvudlösa" Myo10-transkript som saknar det mesta av myosinhuvuddomänen, men inkluderar resten av Myo10 tunga kedjan. De viktigaste huvudlösa transkripten hos människa förutsägs inkludera exon 20-41 av MYO10 i full längd och initiering av translation vid M644 skulle resultera i ett huvudlöst protein på 1415 aminosyror med en förutspådd MW på ~163 kDa som skulle vara identisk med aminosyrorna 644 -2058 av fullängds MYO10. Eftersom huvudlös Myo10 saknar det mesta av huvuddomänen, saknar den motorisk aktivitet, men den behåller alla Myo10s andra domäner och förväntas således behålla förmågan att binda till lätta kedjor i kalmodulinsuperfamiljen, till membran som innehåller PI(3,4, 5)P3 eller PI(4,5)P3 , till mikrotubuli och till proteiner som binder Myo10-svansen såsom DCC, neogenin och β-integriner. Headless Myo10 har antagits fungera som ett ställningsprotein för sina olika bindningspartners och/eller som ett "naturligt" dominant negativt som kan hämma verkan av Myo10 i full längd.

Evolutionära relationer

Myo10 är en medlem av en evolutionärt uråldrig grupp av myosiner vars svansar innehåller MyTH4-FERM-domäner och som har visat sig ha viktiga funktioner i cellulära utsprång baserade på aktinknippen som filopodia, mikrovilli och stereocilier i innerörat . Slemmögeln Dictyostelium uttrycker ett MyTH4-FERM myosin känt som myosin-7 som är involverat i filopodiabildning och har 2 MyTH4-FERM supramoduler men inga PH-domäner. Myo10 verkar ha sitt ursprung från ett förfäders myosin-7-liknande protein för ungefär en miljard år sedan genom flera förändringar inklusive förlust av 1 MyTH4-FERM supramodul och tillägg av 3 PH-domäner. En Myo10-gen finns i organismer som sträcker sig från filozoer och choanoflagellater (de protozogrupper som är närmast besläktade med flercelliga djur) till människor. Myo10 gick förlorad i ryggradslösa linjer som ledde till organismer som fruktflugor och nematoder, även om dessa linjer uttrycker andra MyTH4-FERM myosiner som myosin-7. Människor uttrycker 3 MyTH4-FERM myosiner förutom Myo10: MYO7A , genen som är muterad i Usher syndrom 1b dövblindhet; MYO7B, en komponent av ett adhesionskomplex vid spetsarna av mikrovilli; och MYO15A , ett myosin som lokaliseras till spetsarna av stereocilier i innerörat och som är muterat i DFNB3-dövhet. Huvuddomänerna för de andra MyTH4-FERM-myosinerna som uttrycks i människa uppvisar som mest 45 % total aminosyrasekvensidentitet med Myo10 och deras svansdomäner innehåller var och en 2 MyTH4-FERM-domäner istället för de 3 PH-domänerna och 1 MyTH4-FERM-domän i Myo10 .

Cellulär funktion

En CAD-cell (en neuronal cellinje) som uttrycker GFP-Myo10 (grön) färgades för aktinfilament (röda) för att visualisera de smala cellulära utsprången som kallas filopodia. Överuttryckande av Myo10 inducerar ett stort antal filopodier och är ansvarigt för det ovanligt stora antalet filopodier på denna cell. (Bild med tillstånd av Aurea D. Sousa och Richard E. Cheney)

Myo10 kan lokaliseras till spetsarna av filopodia, en egenskap som de flesta andra myosiner saknar. När Myo10 märktes med grönt fluorescerande protein (GFP) och uttrycktes i celler, observerades små puncta av GFP-Myo10 röra sig framåt inom filopodia mot spetsen med hastigheter på ~100 nm/s. Avbildning med enmolekylär känslighet avslöjade liknande rörelser av individuella Myo10-dimerer med hastigheter på ~600-1400 nm/s. GFP-Myo10 rör sig också bakåt i filopodia vid retrograda flödeshastigheter på ~15 nm/s. Dessa observationer ledde till hypotesen att Myo10-molekyler använder sin motoriska aktivitet för att röra sig snabbt framåt längs filopodiala aktinfilament och kan binda till filopodiala aktinfilament för att långsamt föras bakåt genom retrograd aktinflöde. Denna "intrafilopodiala motilitet" av Myo10 har lett till förslag om att Myo10 fungerar som ett motorprotein för att transportera laster inom filopodia. Myo10 har också viktiga funktioner i bildandet och/eller stabiliseringen av filopodia, där Myo10-överuttryck ökar antalet och längden av filopodia, medan knockdown eller knockout av Myo10 minskar filopodia. Myo10 har också viktiga funktioner i celldelning , särskilt i mitotisk spindelorientering . Myo10 krävs också för att klustera överskottet av centrosomer som är ett kännetecken för cancerceller, en process av stort intresse eftersom cancerceller måste gruppera sina centrosomer för att framgångsrikt dela sig.

Roll i sjukdom

Allt fler bevis visar att Myo10 har viktiga roller i cancer. Förutom sin roll i att samla överskottscentrosomerna av cancerceller, är Myo10 en nyckelkomponent i invadopodia , filopodia-relaterade utsprång som cancerceller använder för att invadera sin omgivning. Flera mikroRNA som undertrycker cancercellsinvasion har också rapporterats agera delvis genom att rikta in sig på Myo10-mRNA. Knockout eller knockdown av Myo10 rapporteras undertrycka cancercellsinvasion eller spridning i experimentella modeller av bröstcancer, lungcancer och gliom , där knockout av Myo10 också ökade effektiviteten hos ett annars ineffektivt kemoterapimedel. Dessa resultat, plus forskning som visar att knockout av Myo10 ökade överlevnadstiden med 260 % ​​i en musmodell av melanom , gör Myo10 till ett potentiellt mål mot cancer.

Modellorganismer

Flera stammar av Myo10 knockout-möss har genererats och visar att Myo10 har viktiga funktioner under utveckling i processer som neuralrörsstängning, ögonutveckling, blodkärlsbildning och pigmentering. Ungefär ~50% av musembryona som saknade Myo10 misslyckades med att stänga sitt neuralrör under tidig utveckling av hjärnan och uppvisade den dödliga fosterskadan exencefali . Intressant nog kunde knockout-embryon som inte utvecklade exencefali överleva födseln, växa till vuxen ålder och producera avkomma, vilket indikerar att Myo10 inte är nödvändigt för vuxnas överlevnad. Myo10 knockoutmössen som överlevde födseln hade höga frekvenser av flera avvikelser, med ~100% uppvisande en vit bukfläck, en pigmenteringsdefekt associerad med minskad förmåga hos melanocytprekursorer att migrera. Myo10 KO-möss uppvisade också ögondefekten som kallas persistent fetal vaskulatur (PFV) eller persistent hyperplastic primary vitreous (PHPV), ett tillstånd som är ett resultat av att det utvecklande ögats hyaloidkärl inte går tillbaka ordentligt. Myo10 KO-möss uppvisade också höga frekvenser av andra ögonavvikelser som små ögon ( mikroftalmi ) och linsdefekter. Myo10 KO-möss hade också i genomsnitt ~20% lägre vikt än kontrollmöss och ungefär hälften hade en eller flera simhudssiffror ( syndaktyli ) .

En villkorlig knockout-muslinje kallad Myo10 tm2(KOMP)Wtsi genererades vid Wellcome Trust Sanger Institute . Han- och hondjur genomgick en standardiserad fenotypisk screening av hundratals egenskaper för att bestämma effekterna av deletion. Ytterligare undersökningar utförda: - Djupgående immunologisk fenotypning

Vidare läsning

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=MYO10&oldid=1136195751 "