Specialiserade pro-lösningsförmedlare

Specialiserade pro-resolving mediatorer ( SPM , även kallade specialiserade pro-resolving mediatorer ) är en stor och växande klass av cellsignalmolekyler som bildas i celler genom metabolism av fleromättade fettsyror (PUFA) av en eller en kombination av lipoxygenas , cyklooxygenas och cytokrom P450 monooxygenasenzymer. Prekliniska studier , främst i djurmodeller och mänskliga vävnader, implicerar SPM i orkestreringen av upplösningen av inflammation . Framstående medlemmar inkluderar resolvinerna och protectinerna .

SPM ansluter sig till den långa listan av andra fysiologiska medel som tenderar att begränsa inflammation (se Inflammation § Resolution ) inklusive glukokortikoider , interleukin 10 (en antiinflammatorisk cytokin), interleukin 1 receptorantagonist (en hämmare av verkan av pro-inflammatoriska cytokiner, interleukin 1 ), annexin A1 (en hämmare av bildning av pro-inflammatoriska metaboliter av fleromättade fettsyror ), och de gasformiga resolvinerna, kolmonoxid (se Kolmonoxid § Fysiologi ), kväveoxid (se Kväveoxid § Biologiska funktioner ) och svavelväte (se Svavelväte § Funktion i kroppen och Svavelväte § Inblandning i sjukdomar ).

De absoluta såväl som relativa rollerna för SPM tillsammans med andra fysiologiska antiinflammatoriska medel för att lösa mänskliga inflammatoriska svar återstår att definieras exakt. Studier tyder dock på att syntetiska SPM som är resistenta mot att bli metaboliskt inaktiverade lovar att vara kliniskt användbara farmakologiska verktyg för att förebygga och lösa ett brett spektrum av patologiska inflammatoriska svar tillsammans med vävnadsförstörelsen och sjukligheten som dessa svar orsakar. Baserat på studier av djurmodeller inkluderar de inflammationsbaserade sjukdomar som kan behandlas med sådana metaboliskt resistenta SPM-analoger inte bara patologiska och vävnadsskadande svar på invaderande patogener utan också ett brett spektrum av patologiska tillstånd där inflammation är en bidragande faktor såsom allergisk inflammatoriska sjukdomar (t.ex. astma , rinit ), autoimmuna sjukdomar (t.ex. reumatoid artrit , systemisk lupus erythematosus ), psoriasis , aterosklerossjukdom som leder till hjärtinfarkt och stroke , diabetes typ 1 och typ 2 , det metabola syndromet och vissa demenssyndrom (t.ex. Alzheimers syndrom) sjukdom , Huntingtons sjukdom ).

Många av SPM är metaboliter av omega-3-fettsyror och har föreslagits vara ansvariga för de antiinflammatoriska effekterna som tillskrivs omega-3-fettsyror rika dieter.

Historia

Under större delen av sin tidiga studieperiod betraktades akuta inflammatoriska reaktioner som självbegränsande medfödda immunsystemreaktioner på invaderande främmande organismer, vävnadsskador och andra förolämpningar. Dessa reaktioner orkestrerades av olika lösliga signaleringsmedel såsom a) främmande organism-härledda N-formylerade oligopeptid- kemotaktiska faktorer (t.ex. N-formylmetionin-leucyl-fenylalanin) ; b) komplementkomponenter C5a och C3a som är kemotaktiska faktorer som bildas under aktiveringen av värdens blodkomplementsystem genom att invadera organismer eller skadade vävnader; och c) värdcellshärledda proinflammatoriska cytokiner (t.ex. interleukin 1s ), värdhärledda pro-inflammatoriska kemokiner (t.ex. CXCL8 , CCL2 , CCL3 , CCL4 , CCL5 , CCL11 , CXCL10 ), blodplättsaktiverande faktor och PUFA-metaboliter i synnerhet leukotriener (t.ex. LTB4 ), hydroxieikosatetraensyror (t.ex. 5-HETE , 12-HETE ), den hydroxylerade heptadekatriensyran, 12-HHT och oxoeikosanoider (t.ex. 5-oxo-ETE ). Dessa medel fungerade som pro-inflammatoriska signaler genom att öka permeabiliteten för lokala blodkärl; aktivera vävnadsbundna pro-inflammatoriska celler såsom mastceller och makrofager ; och attraherar till begynnande inflammatoriska platser och aktiverar cirkulerande neutrofiler , monocyter , eosinofiler , gamma delta T-celler och naturliga mördar-T-celler . De citerade cellerna fortsatte sedan med att neutralisera invaderande organismer, begränsa vävnadsskada och initiera vävnadsreparation. Därför sågs det klassiska inflammatoriska svaret som helt reglerat av de lösliga signalmedlen. Det vill säga, medlen bildade, orkestrerade ett inflammatoriskt cellsvar, men försvann sedan för att tillåta upplösning av svaret. 1974 upptäckte dock Charles N. Serhan , Mats Hamberg och Bengt Samuelsson att mänskliga neutrofiler metaboliserar arakidonsyra till två nya produkter som innehåller 3 hydroxylrester och 4 dubbelbindningar , nämligen 5,6,15-trihydroxi-7,9 ,11,13-ikosatetraensyra och 5,14,15-trihydroxi-6,8,10,12-ikosatetraensyra. Dessa produkter kallas nu lipoxin A4 respektive B4. Även om det från början visade sig ha in vitro -aktivitet som tyder på att de kan fungera som pro-inflammatoriska medel, fann Serhan och kollegor och andra grupper att lipoxinerna såväl som ett stort antal nyupptäckta metaboliter av andra PUFA har primärt om inte uteslutande antiinflammatoriska aktiviteter och därför kan vara avgörande för att orsaka upplösning av inflammation. Enligt detta synsätt är inflammatoriska svar inte självbegränsande utan snarare begränsade av bildandet av en viss grupp av PUFA-metaboliter som motverkar verkan av pro-inflammatoriska signaler. Senare klassificerades dessa PUFA-metaboliter tillsammans och benämndes specialiserade pro-resolving mediatorer (dvs. SPM).

Inflammation

Produktionen och aktiviteterna av SPM föreslår en ny syn på inflammation där det initiala svaret på främmande organismer, vävnadsskada eller andra förolämpningar involverar många lösliga cellsignalmolekyler som inte bara rekryterar olika celltyper för att främja inflammation utan samtidigt får dessa celler att producera SPM som matar tillbaka sina förälder och andra celler för att dämpa deras pro-inflammatoriska aktivitet och främja reparation. Upplösning av ett inflammatoriskt svar är således en aktiv snarare än självbegränsande process som sätts igång åtminstone delvis av de initierande pro-inflammatoriska mediatorerna (t.ex. prostaglandin E2 och prostaglandin D2 ) som instruerar relevanta celler att producera SPM och att anta en mer antiinflammatorisk fenotyp. Upplösning av det normala inflammatoriska svaret kan därför innebära att produktionen av pro-inflammatoriska till antiinflammatoriska PUFA-metaboliter byts. Överdrivna inflammatoriska reaktioner på förolämpning såväl som många patologiska inflammatoriska reaktioner som bidrar till olika sjukdomar såsom åderförkalkning , diabetes , Alzheimers sjukdom , inflammatorisk tarmsjukdom , etc. (se Inflammation § Störningar) kan delvis återspegla ett misslyckande i denna klassväxling . Sjukdomar orsakade eller förvärrade av icke-adaptiva inflammatoriska svar kan vara mottagliga för behandling med SPM eller syntetisk SPM som, till skillnad från naturlig SPM, motstår in vivo metabolisk inaktivering. SPM har överlappande aktiviteter som arbetar för att lösa inflammation. SPM (vanligtvis fler än en för varje listad åtgärd) har följande antiinflammatoriska aktiviteter på de angivna celltyperna enligt definition i djur- och humanmodellstudier:

SPM stimulerar också antiinflammatoriska och vävnadsreparativa typer av svar i epitelceller , endotelceller , fibroblaster , glatta muskelceller , osteoklaster , osteoblaster , bägareceller och njurpodocyter samt aktiverar cellers hemoxygenassystem och ökar därmed produktionen av celler. den vävnadsskyddande gasosändaren, kolmonoxid (se Kolmonoxid#Fysiologi ), i inflammerade vävnader.

Biokemi

SPM är metaboliter av arakidonsyra (AA), eikosapentaensyra (EPA), dokosahexaensyra (DHA) eller n-3 DPA (dvs 7 ,10 Z ,13 Z ,19 Z - dokosapentaensyra eller clupanodonsyra); dessa metaboliter kallas lipoxiner (Lx), resolviner (Rv), protectiner (PD) (även kallade neuroprotektiner [NP]) och maresins (MaR). EPA, DHA och n-3 DPA är n-3-fettsyror; deras omvandlingar till SPM föreslås vara en mekanism genom vilken n-3-fettsyror kan lindra inflammatoriska sjukdomar (se Omega-3-fettsyra#Inflammation ) . SPM verkar, åtminstone delvis, genom att antingen aktivera eller hämma celler genom att binda till och därigenom aktivera eller hämma aktiveringen av specifika cellulära receptorer .

Lipoxiner

metabolisera arakidonsyra (5Z , 8Z ,11Z , 14Z - eikosatriensyra) med a) ALOX15 (eller möjligen ALOX15B ) följt av ALOX5 ; b) ALOX5 följt av ALOX15 (eller möjligen ALOX15B); eller c) ALOX5 följt av ALOX12 . Celler och faktiskt människor som behandlats med aspirin bildar 15R - hydroxi Epimer - lipoxiner av dessa två 15S - lipoxiner, nämligen 15-epi-LXA4 och 15-epi-LXB4, genom en väg som involverar ALOX5 följt av aspirinbehandlad cyklooxygenas 2 (COX2). Aspirinbehandlad COX-2, även om den är inaktiv i att metabolisera arakidonsyra till prostanoider , metaboliserar denna PUFA till 15R- hydroperoxi -eikosatetraensyra medan ALOX15 (eller ALOX15B)-vägen metaboliserar arakidonsyra till 15S- hydroperoxi -eikossyratransyra. De två aspirinutlösta lipoxinerna (AT-lipoxiner) eller epi-lipoxiner skiljer sig strukturellt från LxA4 och LxB4 endast i S -mot R - kiraliteten hos deras 15-hydroxylrest. Många studier har funnit att dessa metaboliter har potent antiinflammatorisk aktivitet in vitro och i djurmodeller och hos människor kan stimulera celler genom att binda till vissa receptorer på dessa celler. Följande tabell listar strukturformlerna (ETE står för eikosatetraensyra), huvudaktiviteter, cellulära receptormål (där kända) och Wikipedia-sidor som ger ytterligare information om aktiviteten och syntesen av lipoxiner.

Trivialt namn Formel Aktiviteter Receptor(er) Se Wikipedia-sidan
LxA4 5S ,6R , 15S - trihydroxi- 7E , 9E , 11Z , 13E - ETE Antiinflammatorisk, blockerar smärtuppfattning Stimulerar FPR2 , AHR Lipoxin , 15-hydroxiikosatetraensyra#15S-HETE
LxB4 5S ,14R , 15S - trihydroxi- 6E , 8Z , 10E , 12E - ETE Antiinflammatorisk, blockerar smärtuppfattning ? Lipoxin , 15-hydroxiikosatetraensyra#15S-HETE
15-epi-LxA4 (eller AT-LxA4) 5S ,6R , 15R - trihydroxi- 7E , 9E , 11Z , 13E - eikosatetraensyra Antiinflammatorisk, blockerar smärtuppfattning stimulerar FPR2 Lipoxin , 15-hydroxiikosatetraensyra#15R-HETE
15-epi-LxB4 (eller AT-LxB4) 5S , 14R , 15R -trihydroxi- 6E , 8Z , 10E , 12E - eikosatriensyra Antiinflammatorisk, blockerar smärtuppfattning ? Lipoxin , 15-hydroxiikosatetraensyra#15R-HETE

Resolvins

Resolviner är metaboliter av omega-3-fettsyror , EPA, DHA och 7Z , 10Z , 13Z , 16Z , 19Z - dokosapentaensyra ( n-3 DPA). Alla dessa tre omega-3-fettsyror är rikliga i saltvattenfisk, fiskoljor och andra skaldjur. n-3 DPA (även kallad clupanodonsyra) ska särskiljas från dess n-6 DPA-isomer, dvs 4Z, 7Z , 10Z , 13Z , 16Z- dokosapentaensyra , även kallad osbondsyra.

EPA-härledda resolviner

Celler metaboliserar EPA (5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z ,17 Z- eikosapentaensyra) av ett cytokrom P450 monooxygenas (er) (i infekterade vävnader kan en bakteriell cytokrom P450 tillhandahålla denna aktivitet) eller aspirinbehandlat cyklooxygenas-2 till 18R- hydroperoxi-EPA som sedan reduceras till 18R - hydroxi-EPA och metaboliseras ytterligare av ALOX5 till 5S- hydroperoxi -18R - hydroxi-EPA; den senare produkten kan reduceras till sin 5,18-dihydroxiprodukt, RvE2, eller omvandlas till sin 5,6-epoxid och sedan påverkas av ett epoxidhydrolas för att bilda ett 5,12,18-trihydroxiderivat, RvE1. In vitro kan ALOX5 omvandla 18S - HETE till 18S - analogen av RvE1 benämnd 18S- RvE1 . 18R - HETE eller 18S -HETE kan också metaboliseras av ALOX15 till dess 17S - hydroperoxi och sedan reduceras till dess 17S - hydroxiprodukt, Rv3. Rv3, som detekterats i in vitro-studier, är en dihydroxiblandning av 18S - dihydroxi (dvs 18S - RvE3) och 18R - dihydroxi (dvs 18R - RvE3) isomerer, vilka båda, liknande de andra ovannämnda metaboliterna har potent SPM-aktivitet i in vitro- och/eller djurmodeller. In vitro-studier visar att ALOX5 kan omvandla 18S- hydroperoxi -EPA till 18S - hydroxianalogen av RvE2 som kallas 18S- RvE2 . 18 S -RvE2 har dock liten eller ingen SPM-aktivitet och anses därför inte vara en SPM här. Följande tabell listar strukturformlerna (EPA står för eikosapentaensyra), huvudaktiviteter, cellulära receptormål (där kända) och Wikipedia-sidor som ger ytterligare information om aktiviteten och synteserna.

Trivialt namn Formel Aktiviteter Receptor(er) Se Wikipedia-sidan
RvE1 5S , 12R , 18R - trihydroxi-6Z , 8E , 10E , 14Z , 16E - EPA Antiinflammatorisk, blockerar smärtuppfattning stimulerar CMKLR1 , receptorantagonist av BLT , hämmar aktivering av TRPV1- , TRPV3- , NMDAR- och TNFR -receptorer Resolvin#E-serien resolvins
18 S -RvE1 5S , 12R , 18S - trihydroxi-6Z , 8E , 10E , 14Z , 16E - EPA Antiinflammatorisk, blockerar smärtuppfattning stimulerar CMKLR1 , receptorantagonist av BLT Resolvin#E-serien resolvins
RvE2 5S , 18R -dihydroxi- 6E , 8Z , 11Z , 14Z , 16E - EPA Antiinflammatorisk partiell receptoragonist av CMKLRI , receptorantagonist av BLT Resolvin#E-serien resolvins
RvE3 17R , 18R /S -dihydroxi-5Z , 8Z , 11Z , 13E , 15E - EPA Antiinflammatorisk ? Resolvin#E-serien resolvins
  • CMKLR1 ( kemokinreceptorliknande 1), även kallad ChemR23- eller E-seriens resolvinreceptor (ERV), uttrycks på inflammationsreglerande NK-celler , makrofager, dendritiska celler och medfödda lymfoida celler såväl som på epitelceller och i hjärnan, njure, kardiovaskulär, gastrointestinal och myeloidvävnad ; BLT är receptorn för LTB4 tillsammans med vissa andra pro-inflammatoriska medel och uttrycks på humana neutrofiler, eosinofiler, monocyter, makrofager, T-celler, mastceller och dendritiska celler såväl som i vaskulär vävnad; GPR32 (även kallad RvD1-receptorn eller DRV1) uttrycks på mänskliga inflammationsreglerande neutrofiler, lymfocyter , monocyter, makrofager och vaskulär vävnad. TRPV1 och TRPV3 uttrycks på neuroner och stödjande celler, huvudsakligen i det perifera nervsystemet, som är involverade i den sensoriska uppfattningen av smärta; NMDA-receptorn är en glutamatreceptor och jonkanalprotein som är involverat i att kontrollera synaptisk plasticitet och minne.

DHA-härledda resolviner

Celler metaboliserar DHA (4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z -dokosahexaensyra) med antingen ALOX15 eller ett cytokrom P450 monooxygenas (bakterier kan tillhandahålla cytokrom P450-aktiviteten i infekterade vävnader) eller aspirin -behandlat cyklooxygenas-2 till 17S- hydroperoxi -DHA som reduceras till 17S- hydroxi -DHA. ALOX5 metaboliserar denna intermediär till a) 7S - hydroperoxi,17S - hydroxi-DHA som sedan reduceras till sin 7S, 17S - dihydroxianalog , RvD5; b) 4S - hydroperoxi,17S - hydroxi-DHA som reduceras till sin 4S , 17S - dihydroxianalog, RvD6; c) 7S , 8S - epoxi-17S - DHA som sedan hydrolyseras till 7,8,17-trihydroxi- och 7,16,17-trihydroxiprodukter, RvD1 respektive RvD2; och d) 4S , 5S - epoxi-17S - DHA som sedan hydrolyseras till 4,11,17-trihydroxi- och 4,5,17-trihydroxiprodukter, RvD3 respektive RvD4. Dessa sex RvD har en 17S - hydroxirest; men om aspirinbehandlat cyklooxygenas-2 är det initierande enzymet, innehåller de en 17R - hydroxirest och kallas 17R - RvDs, aspirinutlösta-RvDs eller AT-RvDs 1 till 6. I vissa fall, den slutliga strukturerna för dessa AT-RvD:er antas analogt med strukturerna hos deras RvD-motsvarigheter. Studier har funnit att de flesta (och förmodligen alla) av dessa metaboliter har potent antiinflammatorisk aktivitet in vitro och/eller i djurmodeller. Följande tabell listar strukturformlerna, huvudaktiviteter med citeringar, cellulära receptormål och Wikipedia-sidor som ger ytterligare information om aktiviteten och syntesen av dessa resolviner i D-serien.

Trivialt namn Formel Aktiviteter Receptor(er) Se Wikipedia-sidor
RvD1 7S , 8R ,17S - trihydroxi -4Z , 9E , 11E , 13Z , 15E , 19Z - DHA Antiinflammatorisk, blockerar smärtuppfattning stimulerar GPR32 , FPR2 , hämmar aktivering av TRPV3 , TRPV4 , TRPA1 Resolvin#D-serien resolvins
RvD2 7S , 16R ,17S - trihydroxi -4Z , 8E , 10Z , 12E , 14E , 19Z - DHA Antiinflammatorisk, blockerar smärtuppfattning Öka överlevnaden efter sepsis stimulerar GPR32 , GPR18 , FPR2 , hämmar aktivering av TRPV1 och TRPA1 Resolvin#D-serien resolvins
RvD3 4S , 11R ,17S - trihydroxi- 5Z , 7E , 9E , 13Z , 15E , 19Z - DHA Antiinflammatorisk stimulerar GPR32 Resolvin#D-serien resolvins
RvD4 4S , 5R ,17S-trihydroxi- 6E , 8E , 10Z , 13Z , 15E , 19Z - DHA ? ? Resolvin#D-serien resolvins
RvD5 7S , 17S - dihydroxi- 4Z ,8E , 10Z , 13Z , 15E , 19Z - DHA Antiinflammatorisk stimulerar GPR32 Resolvin#D-serien resolvins
RvD6 4S , 17S -dihydroxi- 5E , 7Z , 10Z , 13Z , 15E , 19Z - DHA ? ? Resolvin#D-serien resolvins
17 R -RvD1 (AT-RvD1) 7S , 8R , 17R - trihydroxi -4Z , 9E , 11E , 13Z , 15E , 19Z - DHA Antiinflammatorisk, blockerar smärtuppfattning stimulerar FPR2 , GPR32 , hämmar aktivering av TRPV3 , TRPV4 och TNFR Resolvin#Aspirin-utlöst resolvin Ds
17 R -RvD2 (AT-RvD2) 7S , 16R , 17R - trihydroxi -4Z , 8E , 10Z , 12E , 14E , 19Z - DHA ? ? Resolvin#Aspirin-utlöst resolvin Ds
17 R -RvD3 (AT-RvD3) 4S , 11R ,17R - trihydroxi- 5Z , 7E , 9E , 13Z , 15E , 19Z - DHA Antiinflammatorisk stimulerar GPR32 Resolvin#Aspirin-utlöst resolvin Ds
17 R -RvD4 (AT-RvD4) 4S , 5R , 17R - trihydroxi -6E , 8E , 10Z , 13Z , 15E , 19Z DHA ? ? Resolvin#Aspirin-utlöst resolvin Ds
17 R -RvD5 (AT-RvD5) 7S , 17R - dihydroxi- 4Z ,8E , 10Z , 13Z , 15E , 19Z - DHA ? ? Resolvin#Aspirin-utlöst resolvin Ds
17 R -RvD6 (AT-RvD6) 4S , 17R - dihydroxi-5E , 7Z , 10Z , 13Z , 15E , 19Z - DHA ? ? Resolvin#Aspirin-utlöst resolvin Ds
  • Fördelningen och huvudfunktionerna för GPR32, FPR2, TRPV1 och TRPV3 ges i avsnittet ovan EPA-härledda resolviner; TRPA1 är en kemosensorjonkanal belägen på plasmamembranet hos många mänskliga celltyper; TRPV4, även kallad den vanilloidreceptorrelaterade osmotiskt aktiverade kanalen (VR-OAC) och OSM9-liknande transient receptorpotentialkanalmedlem 4 (OTRPC4)2], är involverad i flera fysiologiska funktioner och dysfunktioner. Med avseende på SPMS medierar båda receptorerna uppfattningen av olika former av inflammationsutlöst smärta.
  • av 15-lipoxygenasattack på DHA är 17S- hydroperoxi -4Z,7Z , 10Z , 13Z , 15E , 19Z - dokosahexaensyra (17-HpDHA) som sedan snabbt kan reduceras av en cellulär glutationperoxidas till 17S - hydroxi - 4Z ,7Z ,10Z , 13Z , 15E , 19Z - dokosahexaensyra (17-HDHA). 17-HDHA har potent antiinflammatorisk aktivitet och har klassificerats som en SPM men inte en resolvin. På liknande sätt kvalificerar 14S ,20R - dihydroxi-4Z , 7Z ,10Z , 12E , 16Z , 18E - dokosahexaensyra, även om det ännu inte har tilldelats ett RvD-nummer, som en RvD-relaterad SPM. Det är en DHA-metabolit gjord av museosinofiler , detekterad i peritonealvätskan hos möss som genomgår experimentell peritonit och har förmågan att hämma inflödet av leukocyter till bukhinnan hos möss som genomgår experimentell peritonit . Slutligen två resolvinsulfidokonjugat (8-glutationyl,7,17-dihydroxi-4Z,9,11,13Z,15E,19Z-dokosahexaensyra och 8-cysteinylglycinyl,7,17-dihydroxi-4Z,9,11,13Z ,15E,19Z-dokosahexaensyra) har visat sig bildas från deras 7,17-dihydroxiprekursor av celler in vitro, för att påskynda regenerering av experimentella skador i planariamaskar och ha potent antiinflammatorisk aktivitet i olika in vitro-modeller system.

n-3 DPA-härledda resolviner

DPA (dvs. 7Z , 10Z ,13Z , 16Z ,19Z - dokosahexaensyra)-härledda resolviner är nyligen identifierade SPM . I modellsystemet som används för att identifiera dem, metaboliserar mänskliga blodplättar som förbehandlats med aspirin för att bilda acetylerad COX2 eller statinet atorvastatin för att bilda S-ntrosylerat och därigenom modifiera detta enzyms aktivitet metaboliserar n-3 DPA för att bilda en 13R- hydroperoxi - n- 3 DPA-mellanprodukt som överförs till närliggande mänskliga neutrofiler ; dessa celler metaboliserar sedan mellanprodukten till fyra polyhydroxylmetaboliter som kallas resolvin T1 (RvT1), RvT2, RvT3 och RvT4. ( Chiraliteten hos deras hydroxylrester har ännu inte fastställts.) Dessa T-serieresolviner bildas också i möss som genomgår experimentella inflammatoriska svar och har potent in vitro och in vivo antiinflammatorisk aktivitet; de är särskilt effektiva för att minska den systemiska inflammationen samt att öka överlevnaden för möss som injiceras med dödliga doser av E. coli- bakterier. En annan uppsättning nyligen beskrivna n-3 DPA-resolviner, RvD1 n-3 , RvD2 n-3 och RvD5 n-3 , har namngivits baserat på deras förmodade strukturella analogier till de DHS-härledda resolvinerna RvD1, RvD2 respektive RvD5 . Dessa tre n-3 DPA-härledda resolviner har inte definierats med avseende på kiraliteten hos deras hydroxylrester eller Cis-trans-isomerismen av deras dubbelbindningar, men de har potent antiinflammatorisk aktivitet i djurmodeller och mänskliga celler; de har också skyddande åtgärder för att öka överlevnaden för möss som utsätts för E. coli sepsis . Följande tabell listar strukturformlerna (DPA står för dokosapentaensyra), huvudaktiviteter, cellulära receptormål (där kända) och Wikipedia-sidor som ger ytterligare information om aktiviteten och synteserna.

Trivialt namn Formel Aktiviteter Receptor(er) Se Wikipedia-sidor
RvT1 7,13R , 20 -trihydroxi-8E , 10Z , 14E , 16Z , 18E - DPA Antiinflammatorisk ? Resolvin#T-serien resolvins
RvT2 7,8,13R - trihydroxi-9E , 11E , 14E , 16Z , 19Z - DPA Antiinflammatorisk ? Resolvin#T-serien resolvins
RvT3 7,12,13R - trihydroxi-8Z , 10E , 14E , 16Z , 19Z - DPA Antiinflammatorisk ? Resolvin#T-serien resolvins
RvT4 7,13R - dihydroxi-8E , 10Z , 14E , 16Z , 19Z - DPA Antiinflammatorisk ? Resolvin#T-serien resolvins
RvDl ​​n-3 7,8,17-trihydroxi-8,10,13,15,19-DPA Antiinflammatorisk ? Resolvin#Resolvin Dn-3DPA
RvD2 n-3 7,16,17-trihydroxi-8,10,12,14,19-DPA Antiinflammatorisk ? Resolvin#Resolvin Dn-3DPA
RvD5 n-3 7,17-dihydroxi-8,10,13,15,19-DPA Antiinflammatorisk GPR101 Resolvin#Resolvin Dn-3DPA

Protectiner/neuroprotektiner

DHA-härledda protectiner/neuroprotektiner

Celler metaboliserar DHA av antingen ALOX15, av ett bakteriellt eller däggdjurscytokrom P450 monooxygenas (Cyp1a1, Cyp1a2 eller Cyp1b1 hos möss; se CYP450# CYP - familjer hos människor och CYP450#djur ) eller av aspirinbehandlad tocyklooxygenas-2 eller 17R- hydroperoximellanprodukter (se föregående underavsnitt); denna intermediär omvandlas sedan till en 16S , 17S - epoxid som sedan hydrolyseras (förmodligen av ett lösligt epoxidhydrolas till protectin D1 (PD1, även kallat neuroprotectin D1 [NPD1] när det bildas i neural vävnad). PDX bildas av metabolism av DHA av två seriella lipoxygenaser, troligen ett 15-lipoxygenas och ALOX12 . 22-Hydroxy-PD1 (även kallad 22-hydroxy-NPD1) bildas av Omega-oxidation av PD1, troligen av ett oidentifierat cytokrom P450- enzym. Medan omega-oxidation produkter av de flesta bioaktiva PUFA-metaboliter är mycket svagare än deras prekursorer, 22-hydroxi-PD1 är lika potent som PD1 i inflammatoriska analyser.Aspirinutlöst-PD1 (AT-PD1 eller AP-NPD1) är 17R- hydroxyldiastereomeren av PD1 bildas av den initiala metabolismen av DHA av aspirinbehandlad COX-2 eller möjligen ett cytokrom P450-enzym till 17R- hydroxi -DHA och dess efterföljande metabolism möjligen på ett sätt som liknar det som bildar PD1. 10-Epi-PD1 (ent-AT -NPD1), 10S - hydroxidiastereomeren av PD1, har detekterats i små mängder i humana neutrofiler . Även om dess in vivo-syntesväg inte har definierats, har 10-epi-PD1 antiinflammatorisk aktivitet. Följande tabell listar strukturformlerna (DHA står för docosahexaensyra), huvudaktiviteter, cellulära receptormål (där kända) och Wikipedia-sidor som ger ytterligare information om aktiviteten och synteserna.

Trivialt namn Formel Aktiviteter Receptor(er) Se Wikipedia-sidor
PD1 (NPD1) 10R , 17S - dihydroxi -4Z , 7Z , 11E , 13E , 15Z , 19Z - DHA antiinflammatorisk, nervskydd/regenerering, blockerar smärtuppfattning hämmar aktiveringen av TRPV1 Neuroprotektin D1
PDX 10S , 17S - dihydroxi- 4Z ,7Z , 11E , 13Z , 15E , 19Z - DHA antiinflammatorisk, hämmar trombocytaktivering ? Neuroprotektin D1#Protectin DX och dihydroxi-E,Z,E-PUFA
22-hydroxi-PDl 10R , 17S , 22 -trihydroxi-4Z , 7Z , 11E , 13E , 15Z , 19Z - DHA antiinflammatorisk ? Neuroprotektin D1#Protectin DX och dihydroxi-E,Z,E-PUFA
17-epi-PD1 (AT-PD1) 10R , 17R - dihydroxi-4Z , 7Z , 11E , 13E , 15Z , 19Z - DHA antiinflammatorisk ? Neuroprotektin D1#Aspirinutlöst PD1
10-epi-PD1 (ent-AT-NPD1) 10S , 17S - dihydroxi-4Z , 7Z , 11E , 13E , 15Z , 19Z - DHA antiinflammatorisk ? Neuroprotektin D1#10-epi-PD1
  • TRPV1-receptorn diskuteras i EPA-deriverad resolvin-sektion.
  • Även om de ännu inte getts triviala namn, visar sig vissa isomerer av prottinerna också ha SPM-aktivitet: 13 Z cis-trans-isomeren av 10-epi-PD1, 10S , 17S - dihydroxi-4 Z ,7 Z ,11 E , 13Z , 15E ,19Z -DHA, är en relativt riklig metabolit jämfört med PD1 detekterad i peritonealvätskan från en musmodell av peritonit (även om den inte detekteras i stimulerade leukocyter ) och har måttligt potent antiinflammatorisk aktivitet i denna modell; 10R , 17S - dihydroxi- 4Z , 7Z , 11E ,13E , 15E ,19Z - DHA , är en framträdande metabolit detekterad i stimulerade leukocyter , detekterade inte musperitonitmodellen och har måttlig antiinflammatorisk aktivitet i den senare modellen; och 10S ,17S - dihydroxi-4Z , 7Z,11E,13E,15Z , 19Z - DHA , även om de inte detekteras av i musmodellen av peritonit eller stimulerade leukocyter, är mer potent än till och med PD1 i hämmande peritonit i musmodellen. Förutom dessa föreningar, två skyddssulfidokonjugat (16-glutationyl,17-hydroxi-4Z,7Z,10,12,14,19Z-dokosahexaensyra och 16-cysteinylglycinyl,17-hydroxi-4Z,7Z,10,12 ,14,19Z-dokosahexaensyra) bildas in vitro, påskyndar regenereringen av skadade planariamaskar och har potent antiinflammatorisk aktivitet i in vitro-modellsystem.

n-3 DPA-härledda protectiner/neuroprotektiner

n-3 DPA-härledda protectiner med strukturella likheter med PD1 och PD2 har beskrivits, fastställts bildas in vitro och i djurmodeller och benämnts PD1 n-3 respektive PD2 n -3 . Dessa produkter antas bildas hos däggdjur genom metabolism av n-3 DPA genom en oidentifierad 15-lipoxygenasaktivitet till 16,17-epoxidintermediär och den efterföljande omvandlingen av denna intermediär till di-hydroxylprodukterna PD1 n-3 och PD2 n-3 . PD1 n-3 har antiinflammatorisk aktivitet i en musmodell av peritonit ; PD2 n-3 har antiinflammatorisk aktivitet i en in vitro-modell. Följande tabell listar strukturformlerna (DPA står för dokosapentaensyra), huvudaktiviteter, cellulära receptormål (där kända) och Wikipedia-sidor som ger ytterligare information om aktiviteten och synteserna.

Trivialt namn Formel Aktiviteter Receptor(er) Se Wikipedia-sidor
PDl n-3 10,17-dihydroxi-7,11,13,15,19-DPA antiinflammatorisk ? -
PD2 n-3 16,17-dihydroxi-7,10,12,14,19-DPA antiinflammatorisk ? -

Maresins

DHA-härledda maresiner

Celler metaboliserar DHA av ALOX12 , annat lipoxygenas , (12/15-lipoxygenas i möss ) , eller en oidentifierad väg till en 13S , 14S - epoxid - 4Z , 7Z , 9E , 11E , 16Z , 19Z -DHA-intermediär (13S , 14S - epoxi-marisin MaR ) och sedan hydrolysera denna intermediär med en epoxidhydrolasaktivitet (som ALOX 12 och mus 12/15-lipoxygenas besitter) till MaR1 och MaR2. Under denna metabolism bildar celler även 7-epi-Mar1, dvs 7S -12 E - isomeren av Mar1, liksom 14S- hydroxi- och 14R- hydroximetaboliterna av DHA. De senare hydroximetaboliterna kan omvandlas av ett oidentifierat cytokrom P450- enzym till maresin-like-1 (Mar-L1) och Mar-L2 genom omega-oxidation ; alternativt kan DHA först metaboliseras till 22-hydroxi-DHA av CYP1A2 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2D6 , CYP2E1 eller CYP3A4 och sedan metaboliseras via de angivna epoxidbildande vägarna till Mar-L1 och MaR-L2. Studier har funnit att dessa metaboliter har potent antiinflammatorisk aktivitet in vitro och i djurmodeller. Följande tabell listar strukturformlerna (DHA står för docosahexaensyra), huvudaktiviteter, cellulära receptormål (där kända) och Wikipedia-sidor som ger ytterligare information om aktiviteten och synteserna.

Trivialt namn Formel Aktiviteter Receptor(er) Se Wikipedia-sidor
MaR1 7R , 14S - dihydroxi- 4Z ,8E , 10E , 12Z , 16Z , 19Z - DHA antiinflammatorisk, vävnadsregenerering, blockerar smärtuppfattning Hämmar aktiveringen av vanilloidreceptorerna TRPV1 och TRPA1 Maresin
MaR2 13R , 14S - dihydroxi-4Z , 7Z , 9E , 11E , 16Z , 19Z -DHA antiinflammatorisk ? Maresin
7-epi-MaR1 7S , 14S - dihydroxi- 4Z ,8E , 10Z , 12E , 16Z , 19Z - DHA antiinflammatorisk ? Maresin
MaR-L1 14S , 22 -dihydroxi-4Z , 7Z , 10Z , 12E , 16Z , 19Z - DHA antiinflammatorisk ? -
MaR-L2 14R ,22-dihydroxi- 4Z , 7Z , 10Z , 12E , 16Z , 19Z - DHA antiinflammatorisk ? -
  • Studier på möss detekterade en serie av R/S 14,21-dihydroxi-4Z , 7Z , 10Z ,12E ,16Z , 19Z - dokosahexaensyraisomerer (14R, 21R - diHDHA , 14R , 21 S -diHDHA, 14S , 21R - diHDHA och 14S , 21S - diHDHA) bildas i inflammerade vävnader och i kulturer av murina makrofager; 14R ,21-diHDHA- och 14S , 21-diHDHA-isomererna främjade sårläkning i musmodeller av inflammation .
  • Eosinofiler från mus metaboliserar DHA till en marisenliknande produkt, 14S , 20R - dihydroxi -4Z , 7Z ,10Z , 12E , 16Z , 18Z - dokosahexaensyra. Denna produkt, såväl som dess 14, S ,20 S- isomer, har potent antiinflammatorisk aktivitet hos möss.
  • TRPV1-receptorn diskuteras i EPA-härledd resolvinsektion; TRPA1-receptorn diskuteras i avsnittet DHA-härledd resolvin.

n-3 DPA-härledda maresiner

n-3 DPA-härledda maresiner antas bildas hos däggdjur genom metabolism av n-3 DPA genom en odefinierad 12-lipoxygenasaktivitet till en 14-hydroperoxi-DPA-intermediär och den efterföljande omvandlingen av denna intermediär till di-hydroxylprodukter som har benämnts MaRln -3 , MaR2n -3 och MaR3n -3 baserat på deras strukturella analogier till MaR1, MaR2 respektive MaR3. MaR1 n-3 och MaR n-3 har visat sig ha antiinflammatorisk aktivitet i in vitro-analyser av human neutrofil funktion. Dessa n-3 DPA-härledda maresiner har inte definierats med avseende på kiraliteten hos deras hydroxylrester eller cis-trans-isomerismen av deras dubbelbindningar. Följande tabell listar strukturformlerna (DPA står för dokosapentaensyra), huvudaktiviteter, cellulära receptormål (där kända) och Wikipedia-sidor som ger ytterligare information om aktiviteten och synteserna.

Trivialt namn Formel Aktiviteter Receptor(er) Se Wikipedia-sidor
MaRl n-3 7S , 14S - dihydroxi -8E , 10E , 12Z , 16Z , 19Z - DPA antiinflammatorisk ? -
MaR2 n-3 13,14-dihydroxi-7,9,111,16,19-DPA antiinflammatorisk ? -
MaR3 n-3 13,14-dihydroxi-7,9,111,16,19-DPA ? ? -

Andra PUFA-metaboliter med SPM-liknande aktivitet

Följande PUFA-metaboliter, även om de ännu inte formellt klassificerats som SPM, har nyligen beskrivits och fastställts ha antiinflammatorisk aktivitet.

n-3 DPA-metaboliter

10R , 17S - dihydroxi- 7Z,11E,13E,15Z,19Z-dokosapentaensyra (10R,17S-diHDPA EEZ ) har hittats i inflammerade exsudat från djurmodeller och har in vitro och i vivo antiinflammatorisk aktivitet nästan lika potent som PD1.

n-6-DPA-metaboliter

n-6 DPA (dvs 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z -dokosapentaensyra eller osbondsyra) är en isomer av n-3 DPA (clupanodonsyra) som skiljer sig från den sistnämnda fettsyran endast på platsen för dess 5 dubbelbindningar. Celler metaboliserar n-6 DPA till 7-hydroxi-DPA n-6 , 10,17-dihydroxi-DPA n-6 och 7,17-dihydroxi-DPA n-3 ; de två förstnämnda metaboliterna har visats ha antiinflammatorisk aktivitet i in vitro- och djurmodellstudier.

oxo-DHA och oxo-DPA metaboliter

Celler metaboliserar DHA och n-3 DPA av COX2 till 13-hydroxi-DHA och 13-hydroxi-DPA n-3- produkter och av aspirinbehandlade COX2 till 17-hydroxi-DHA och 17-hydroxi-DPA n-3- produkter och kan oxidera sedan dessa produkter till motsvarande oxo (dvs keton ) derivat, 13-oxo-DHA (även kallad elektrofilisk fettsyra oxo derivat eller EFOX-D6) , 13-oxo-DPA n-3 ( EFOX -D5) 17-oxo-DHA (17-EFOX-D6) och 17-oxo-DPA n-3 (17-EFOX-D3). Dessa oxo-metaboliter aktiverar direkt den nukleära receptorn Peroxisome proliferator-aktiverad receptor gamma och har antiinflammatorisk aktivitet som bedöms i in vitro-system.

Dokosahexaenoyletanolamidmetaboliter

DHA-etanolamidester (DHA-analogen av arakindonyletanolamid [dvs. Anandamid ]) metaboliseras till 10,17-dihydroxydocosahexaenoyletanolamid (10,17-diHDHEA) och/eller 15-hydroxi-16(17)-epoxi-docosapentaenoyl-amid (15-etanolamid) HEDPEA) av mushjärnvävnad och mänskliga neutrofiler . Båda föreningarna har antiinflammatorisk aktivitet in vitro; 15-HEDPEA har också vävnadsskyddande effekter i musmodeller av lungskada och vävnadsreperfusion. Liksom anandamid aktiverade båda föreningarna cannabinoidreceptorn .

Prostaglandiner och isoprostaner

PUFA-derivat som innehåller en cyklopentenonstruktur är kemiskt reaktiva och kan bilda addukter med olika vävnadsmål, särskilt proteiner. Vissa av dessa PUFA-cyklopentenoner binder till svavelresterna i KEAP1- komponenten i KEAP1- NFE2L2 -proteinkomplexet i cellernas cytosol. Detta förnekar KEAP1:s förmåga att binda NFE2L2; som en konsekvens blir NFE2L2 fri att translokera till nukleaset och stimulera transkriptionen av gener som kodar för proteiner som är aktiva för att avgifta reaktiva syrearter ; denna effekt tenderar att minska inflammatoriska reaktioner. PUFA-cyklopentenoner kan på samma sätt reagera med IKK2- komponenten i det cytosoliska IKK2 - NFKB - proteinkomplexet och därigenom hämma NFKB från att stimulera transkriptionen av gener som kodar för olika pro-inflammatoriska proteiner. En eller båda av dessa mekanismer verkar bidra till förmågan hos vissa mycket reaktiva PUFA-cyklopenetenoner att uppvisa SPM-aktivitet. PUFA-cyklopentenonerna inkluderar två prostaglandiner , (PG) Δ12-PGJ2 och 15-deoxi-Δ12,14-PGJ2, och två isoprostaner , 5,6-epoxiisoprostan E2 och 5,6-epoxiisoprostan A2. Båda PGJ2 är arakidonsyra-härledda metaboliter gjorda av cyklooxygenaser , främst COX-2 , som induceras i många celltyper under inflammation. Båda isoprostanerna bildar icke-enzymatiskt som ett resultat av attacken på arakidonsyrabindningen till cellulära fosfolipider av reaktiva syrearter ; de frigörs sedan från fosfolipiderna för att bli fria från att attackera sina målproteiner. Alla fyra produkterna har visat sig bilda och ha SPM-aktivitet i olika in vitro-studier av mänsklig och djurvävnad samt i in vivo-studier av djurmodeller av inflammation; de har kallats pro-resolving mediatorer av inflammation

Studier av genmanipulation

Möss som har brist på sin 12/15-lipoxygenasgen (Alox15) uppvisar ett förlängt inflammatoriskt svar tillsammans med olika andra aspekter av ett patologiskt förstärkt inflammatoriskt svar i experimentella modeller av hornhinnaskada, luftvägsinflammation och peritonit . Dessa möss visar också en accelererad progressionshastighet av ateroskleros medan möss som gjorts för att överuttrycka 12/15-lipoxygenas uppvisar en fördröjd hastighet av aterosklerosutveckling. Alox15 överuttryckande kaniner uppvisade minskad vävnadsdestruktion och benförlust i en modell av parodontit . På liknande sätt uppvisar möss med brist på Alox5 en försämrad inflammatorisk komponent, misslyckande att lösa upp och/eller minskad överlevnad i experimentella modeller av respiratorisk syncytialvirussjukdom , borrelia , Toxoplasma gondii -sjukdom och hornhinneskada . Dessa studier indikerar att undertryckandet av inflammation är en huvudfunktion av 12/15-lipoxygenas och Alox5 tillsammans med de SPM som de gör i åtminstone vissa experimentella inflammationsmodeller för gnagare; även om dessa gnagarlipoxygenaser skiljer sig från mänskliga ALOX15 och ALOX5 i profilen av PUFA-metaboliterna som de tillverkar såväl som olika andra parametrar (t.ex. vävnadsfördelning), tillåter dessa genetiska studier att humant ALOX15, ALOX5 och de SPM de gör kan spela en liknande antiinflammatoriska funktioner hos människor.

Samtidig knockout av de tre medlemmarna av CYP1-familjen av Cytokrom P450 -enzymer hos möss, dvs. Cyp1a1, Cyp1a2 och Cyp1b1, orsakade en ökning av rekryteringen av neutrofiler till bukhinnan hos möss som genomgick experimentell peritonit; dessa trippel knockout-möss uppvisade också en ökning av LTB4- nivån i peritonealvätskan och minskningar i nivåerna av peritonealvätskan NPD1 såväl som prekursorerna till olika SPMS inklusive 5-hydroxieicosatetraensyra , 15-hydroxieicosatetraensyra , 18-hydroxioenicosaaa, 18-hydroxienoensyra, 18-hydroxiensyrapentensyra, syra och 14-hydroxidokosahexaensyra. Dessa resultat stöder uppfattningen att Cyp1-enzymer bidrar till produktionen av vissa SPM och inflammatoriska svar hos möss; CYP1-enzymer kan därför spela en liknande roll hos människor.

Kliniska studier

I en randomiserad kontrollerad studie minskade AT-LXA4 och en jämförelsevis stabil analog av LXB4, 15 R/S -metyl-LXB4, svårighetsgraden av eksem i en studie med 60 spädbarn. En syntetisk analog av ReV1 är i klinisk fas III-testning (se Faser av klinisk forskning ) för behandling av det inflammationsbaserade torra ögonsyndromet ; tillsammans med denna studie pågår andra kliniska prövningar (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 och NCT02329743) som använder en RvE1-analog för att behandla olika okulära tillstånd. RvE1, Mar1 och NPD1 är i kliniska utvecklingsstudier för behandling av neurodegenerativa sjukdomar och hörselnedsättning. Och i en enda studie minskade inhalerad LXA4 LTC4-initierad bronkoprovokation hos patienter med astma.

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Specialized_pro-resolving_mediators&oldid=1135341769 "