Dihydroxi-E,Z,E-PUFA

Dihydroxi- E , Z , E -PUFA är metaboliter av fleromättade fettsyror (PUFA) som har två hydroxylrester och tre i seriekonjugerade dubbelbindningar med E , Z , Ecis -trans- konfiguration. Dessa nyligen klassificerade metaboliter skiljer sig från de många andra dihydroxi-PUFA med tre konjugerade dubbelbindningar som inte har denna kritiska E , Z , E -konfiguration: de hämmar funktionen hos blodplättar och kan därför vara involverade i att kontrollera och visa sig användbara för att hämma människor sjukdomar som involverar patologisk aktivering av dessa blodburna element.

Biokemi

Dihydroxi- E , Z , E -PUFA är metaboliter av a) dokosahexaensyra (DHA, dvs 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z -dokosahexaensyra), b) α-linolensyra (ALA) dvs 9 Z,12Z , 15Z - oktadekatriensyra), en c) arakidonsyra (AA); E , Z , E -DHA och E , Z , EAA metaboliter kallas poxytriner; ALA-metaboliter kallas linotriner. Den första och kanske mest framträdande medlemmen av denna klass av metaboliter är protectin DX (PDX; dvs 10R , 17S - dihydroxi -4Z , 7Z , 11E ,13Z , 15E , 19Z - dokosahexaensyra). PDX är en isomer av (och ibland förväxlad med) neuroprotektin D1 ( NPD1; dvs. 10R , 17S -dihydroxi-4Z , 7Z , 11E ,13E , 15Z , 19Z -doxahexaensyra; även kallad protectin D1 [PD1]). NPD1 är strukturellt identisk med PDX förutom att dess tre konjugerade dubbelbindningar har E , E , Z -konfigurationen i motsats till E , Z , E -konfigurationen av PDX. Båda föreningarna är medlemmar av den specialiserade förupplösningsmediatorklassen av PUFA-metaboliter genom att de har potent antiinflammatorisk aktivitet; emellertid inhiberade endast PDX humana trombocytaggregationssvar. Efterföljande studier fann att olika andra dihydroxi- E , Z , E -dubbelbundet-konfigurerade PUFA men inte de med E , E , E eller E , E , Z dubbelbindningskonfigurationer delar med PDX anti-trombocytaktivitet. Celler gör PDX genom att metabolisera DHA genom dubbel syresättning till ett 15-lipoxygenas för att bilda 10R , 17S-hydroxperoxi-intermediären som reduceras dess 10R ,17S - hydroxylprodukt , PDX , troligen av cytosolisk GPX1 (dvs glutationperoxidas 1). Seriell metabolism två olika lipoxygenaser eller ett lipoxygenas och ett cytokrom P45) på PUFA som har tre dubbelbindningar i en 1Z, 4Z , 7Z- konfiguration kan också göra en 1,7-dihydroxi 2E, 4Z , 6E- produkt .

Andra trombocythämmande dihydroxi- E , Z , E - PUFA är: 10R , 17S - dihydroxi-4Z , 7Z , 11E , 13Z , 15E , 19Z - dokosahexaensyra (10R , 17S- diHDHA); 8S , 15S -dihydroxi-5Z , 9E , 11Z , 13E - eikosatetraensyra (8S , 15S - diHETE); 9S , 16S - 10E , 12Z ,14E - oktadekatriensyra (linotrin-1); och 9R , 16S - 10E , 12Z ,14E - oktadekatriensyra (linotrin-2). 10R ,17S -diHDHA är 10R diastereomeren av PDX med 10R hydroxylresten bildad av aspirinbehandlad COX -2 eller en cytokrom P450. Marsvinsvävnader gör 8S , 15S - diHETE troligen genom dubbel syresättning av AA med ett 15-lipoxygenas (förmodligen ALOX15) eller seriell metabolism av två enzymer. Linotrin-1 och linotrin-2 är bland de fyra isomera metaboliter som produceras genom att inkubera ALA med ALOX15B. I vilken utsträckning linotrinerna bildas i celler eller in vito är inte klart.

Aktivitet

Stimulerande medel såsom kollagen är beroende av blodplättar för att göra och frisätta tromboxan A2 (TXA2) för att mediera och/eller förstärka deras aggregationsaktivitet. 10R ,17S -diHDHA och i något mindre grad 10R ,17S -diHDHA och PDX hämmar det mänskliga blodplättsaggregationssvaret på kollagen vid ≥100–200 nanomolära koncentrationer . Denna hämning verkade återspegla förmågan hos dessa metaboliter att a) hämma aktiviteterna av COX-1 och COX-2 och därigenom blockera produktionen av TXA2 och b) interferera med aktiveringen av TXA2-receptorn ( Tromboxan-receptorn ) av TXA2. Linotrinerna tycks ha liknande eller något lägre styrka än samt använda mekanismer som liknar de ovan nämnda metaboliterna. Dessa E,Z,E PUFA är 20- till 100 gånger starkare i att hämma human trombocytaggregation än två mono-hydroxyl-innehållande eikosanoider , 5-HETE och 12-HETE, som innehåller en E,Z- konjugerad dubbelbindningskonfiguration.

Annan dihydroxi- E , Z , E -PUFA

Andra biologiskt aktiva dihydroxi- E , Z , E -PUFA har inte testats för men, baserat på de ovan citerade studierna, förväntas de ha anti-blodplättsaktivitet. 10S , 17S - dihydroxi -4Z , 7Z , 11E , 13Z , 15E ,19Z - dokosahexaensyra . Denna förening är 13Z - cis-trans-isomeren av 10-epi-protektin D (som har en 13E- dubbelbindning ; se specialiserade förupplösningsmediatorer#DHA-härledda protectiner/neuroprotektiner ). Liksom 10-epi-protectin D1, bildas denna dokosahexaensyrametabolit av stimulerade humana leukocyter in vitro och har specialiserad antiinflammatorisk aktivitet för proresolving mediator (SPM). Ett maresin benämnt MaR-isomer eller 7-epi-MaR1, dvs. 7S , 14S - dihydroxi -4Z , 8E , 10Z , 12E ,16Z , 19Z - dokosahexaensyra (se specialiserade prolösande mediatorer#DHA-derived Maresins ), har likaså SPM-aktivitet.