Resolvin
Resolvins är specialiserade pro-resolving mediators (SPM) som härrör från omega-3-fettsyror , främst eikosapentaensyra (EPA) och dokosahexaensyra (DHA), såväl som dokosapentaensyra (DPA) och clupanodonsyra . Eftersom autakoider liknar hormoner som verkar på lokala vävnader, är resolviner under preliminär forskning för deras inblandning i att främja återställande av normal cellulär funktion efter inflammationen som uppstår efter vävnadsskada. Resolviner tillhör en klass av metaboliter av fleromättade fettsyror (PUFA) som kallas specialiserade proresolving mediators (SPM).
Biokemi och produktion
Resolvins (Rvs) delas in i flera underklasser baserat på den raka kedjan PUFA från vilken de bildas och/eller en unik aspekt av deras struktur. Resolvin Ds (RvDs) är metaboliter av 22-kol PUFA, DHA (dvs 4 Z , 7Z ,10Z , 13Z , 16Z , 19Z ) -dokosahexaensyra); resolvin Es (RvEs) är metaboliter av PUFA med 20 kolatomer, EPA (dvs 5Z , 8Z ,11Z , 14Z , 17Z - 5,8,11,14,17 -eikosapentaensyra); resolvin Dn -6DPA (RvDs n-6DPA ) är metaboliter av DPA-isomeren, osbondsyra (dvs 4 Z ,7Z ,10Z , 13Z , 16Z - dokosapentaensyra ); resolvin Dn -3DPA (RvDn -3DPA ) är metaboliter av DPA-isomeren, clupanodonsyra (dvs. 7Z, 10Z , 13Z , 16Z , 19Z ) -dokosapentaensyra ); och resolvin Ts (RvTs) är metaboliter av clupanodonsyra som, i motsats till (RvDs n-3DPA (som alla har en 17S - hydroxylrest ) , har en 17R -hydroxylrest . Vissa isomerer av RvDs kallas aspirin -utlöste resolvin Ds (AT-RvDs) eftersom deras syntes initieras av ett läkemedelsmodifierat COX2 -enzym för att bilda 17( R )-hydroxyl i stället för 17( S )-hydroxylrester av ReVEs; dock en ännu oidentifierad cytokrom P450 enzym(er) kan också bilda denna 17( R )-hydroxi-intermediär och därigenom bidra till produktionen av AT-RvEs Alla de citerade resolvinerna förutom RvDs n-6DPA är metaboliter av omega-3-fettsyror .
Följande oxygenasenzymer kan vara ansvariga för metabolisering av PUFA till resolviner: 15-lipoxygenas-1 (dvs ALOX15 ), möjligen 15-lipoxygenas-2 (dvs ALOX15B ), 5-lipoxygenas (dvs ALOX5 ), cyklooxygenas-2 (dvs COX-2) ), och vissa Cytokrom P450 monooxygenaser .
Resolvin Ds
RvD är polyhydroxylmetaboliter av DHA. Hittills har sex RvDs, som varierar i antal, position och chiralitet hos deras hydroxylrester såväl som positionen och cis-trans-isomerismen för deras 6 dubbelbindningar , beskrivits. Dessa är: RvD1 (7S , 8R ,17S - trihydroxi-DHA), RvD2 (7S , 16R , 17S - trihydroxi-DHA), RvD3 (4S, 7R , 17S - trihydroxi -DHA ) , RvD4 (4S , 5,17S - trihydroxi-DHA; kiralitet vid position 5 ännu inte bestämt), RvD5 (7S , 17S - dihydroxi-DHA) och RvD6 (4S , 17S - dihydroxi-DHA) . (Strukturerna för dessa RvDs definieras ytterligare på Specialized proresolving mediators#DHA-derived Resolvins ) . Dessa metaboliter bildas av ett brett spektrum av celler och vävnader genom den initiala metabolismen av DHA till 7S- hydroperoxi -DHA och 4S- hydroperoxi -DHA av ett 15-lipoxygenas (antingen ALOX15 eller möjligen ALOX15B) följt av ytterligare metabolism av de två mellanprodukterna av ALOX5 till deras 17-hydroperoxiderivat; dessa dihydroperoxiprodukter förändras ytterligare till de citerade RvD:erna av dessa oxygenaser eller genom icke-enzymatiska reaktioner och omvandlingen av deras peroxirester som är allestädes närvarande cellulära peroxidaser.
Resolvin Es
RvE är di- eller trihydroxylmetaboliter av EPA. Hittills har fyra RvE beskrivits: RvE1 (5S , 12R , 18R - trihydroxi-EPA), 18S- Rv1 (5S , 12R ,18S - trihydroxi -EPA), RvE2 (5S , 18 ) R -dihydroxi-EPA) och RvE3 (17R , 18R /S -dihydroxi-EPA). (Strukturer av RvEs definieras ytterligare vid Specialized proresolving mediators#EPA-derived Resolvins . ) Resolvin Es bildas på ett sätt som liknar AT som löser Ts. COX-2 modifierad i aktivitet av aspirin eller atorvastatin eller, alternativt, ett mikrobiellt eller möjligen däggdjurscytokrom P450- monoxygenas metaboliserar EPA till dess 18R- hydroperoxiderivat ; denna intermediär metaboliseras sedan ytterligare av ALOX5 till en 5,6-epoxid som hydrolyseras enzymatiskt eller icke-enzymatiskt till RvE1 och 18S-RvE1 eller reduceras till RvE2; alternativt omvandlas 18R-hydroperoxiden till den 17R , 18S vicinala diolprodukten , RvE3 .
T-serien löser sig
Humana blodplättar förbehandlade med acetylsalicylsyra eller atorvastatin metaboliserar omega-3 DPA, clupanodonsyra (DPA n-3 ) av aspirinbehandlad eller atorvastatinbehandlad COX2 till en 13S - hydroperoximellanprodukt (aspirin och atorvastatin ändrar aktiviteten av COX2 från ett cyklooxygenas till ett hydroxiperoxidasbildande enzym Mellanprodukten överförs sedan till närliggande humana neutrofiler som metaboliserar den, troligen genom ALOX5-enzymaktivitet, till fyra polyhydroxylmetaboliter : RvT1 (7,13 R ,20-trihydroxi-DPA n-3 ); RvT2 (7,8,13R - trihydroxi -DPA n-3 ), RvT3 (7,12,13R - trihydroxi -8Z , 10E , 14E ,16Z ,19Z - DPA n -3 ) och RvT4 (7,13R - dihydroxi-DPA n-3 ) Efterföljande studier fann att dessa fyra RvT också bildas av blandningar av humana neutrofiler och vaskulära endotelceller och dessutom detekteras i de infekterade vävnaderna hos gnagare och människor.
Förmodade mekanismer
Efter vävnadsskada är det inflammatoriska svaret en skyddande process för att främja återställande av vävnaden till homeostas . Upplösning av inflammation involverar olika specialiserade lipidmediatorer, inklusive resolviner. Resolvins är under laboratorieforskning för sin potential att verka genom G-proteinkopplade receptorer (GPR): 1) RvD1 och AT-RvD1 verkar genom Formyl-peptidreceptorn 2, som också aktiveras av vissa lipoxiner och därför ofta kallas ALX/ FPR2-receptor; 2) RvD1, AT-RVD1, RvD3, AT-RvD3 och RvD5 verkar genom GPR32- receptorn som nu också kallas RVD1-receptorn; 3) RvD2 verkar genom GPR18 -receptorn som nu också kallas RvD2-receptorn; och 4) RvE1 och 18( S )-analogen av RvE1 är fullständiga aktivatorer medan RvE2 är en partiell aktivator av CMKLR1- receptorn. Alla dessa receptorer aktiverar sina moderceller genom standard GPR-mobiliserade vägar. RvE1, 18( S )-RvE1 och RvE2 hämmar Leukotriene B4-receptorn 1 som är receptorn för inflammationsfrämjande PUFA-metaboliter såsom LTB4 och R -stereoisomeren av 12-HETE ; genom att hämma verkan av dessa pro-inflammatoriska mediatorer.
Förundersökning
Resolvin-metaboliter av EPA, DHA och DPA och maresin- och protectin-D1- metaboliterna av DHA är under grundforskning för deras potentiella inverkan på inflammation. En studie på människa rapporterade ingen ökning av urin- eller plasmaresolvinhalten efter konsumtion av fiskolja jämfört med en icke-omega-3-olja, vare sig före eller efter utmaning med bakteriell lipopolysackarid som är känd för att inducera en inflammatorisk reaktion. Preliminära studier på personer med cancer , njursjukdom eller cystisk fibros medan de fick kosttillskott av PUFA eller fiskolja indikerade förbättring av biomarkörer för inflammation , möjligen till följd av resolviner.