12-hydroxiheptadekatriensyra
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
Föredraget IUPAC-namn
( 5Z ,8E , 10E , 12S ) -12-hydroxiheptadeka-5,8,10-triensyra |
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100.161.462 |
|
PubChem CID
|
|
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C17H28O3 _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 280,408 g·mol -1 |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
12-Hydroxiheptadecatrenoic acid (även kallad 12-HHT , 12( S )-hydroxyheptadeca-5 Z ,8E , 10E - trienoic acid , eller 12(S)-HHTrE ) är en metabolit med 17 kolatomer av fleromättade fettsyror med 20 kolsyror arakidonsyra . _ Det detekterades och definierades först av P. Wlodawer, Bengt I. Samuelsson och M. Hamberg som en produkt av arakidonsyrametabolism gjord av mikrosomer (dvs endoplasmatiskt retikulum ) isolerade från sädesblåsor hos får och av intakta mänskliga blodplättar . 12-HHT kallas mindre tvetydigt 12-( S )-hydroxi-5Z , 8E ,10E -heptadekatriensyra för att indikera S - stereoisomerismen av dess 12- hydroxylrest och Z- , E- och E -cis-trans-isomerismen av dess tre dubbelbindningar. Metaboliten ansågs under många år bara vara en biologiskt inaktiv biprodukt av prostaglandinsyntes . Nyare studier har dock kopplat potentiellt viktig aktivitet till det.
Produktion
Primärkälla
Cyklooxygenas-1 och cyklooxygenas-2 metaboliserar arakidonsyra till 15-hydroperoxi, 20-kol prostaglandin (PG)-intermediären, PGG2 , och sedan till 15-hydroxi, 20-kol-intermediären, prostaglandin H2 (PGH2). Tromboxansyntas metaboliserar ytterligare PGH2 till produkten med 20 kolatomer, tromboxan A2 , produkten med 17 kolatomer, 12-HHT, och produkten med 3 kolatomer malonyldialdehyd . Blodplättar uttrycker cyklooxygenas- och tromboxansyntasenzymer och producerar PGG2, PGH2 och TXA2 som svar på trombocytaggregationsmedel såsom trombin ; dessa metaboliter fungerar som autokrina genom att mata tillbaka för att främja ytterligare aggregering av deras ursprungsceller och som parakriner genom att rekrytera närliggande trombocyter i svaret samt utöva effekter på andra närliggande vävnader såsom sammandragande blodkärl. Dessa effekter kombineras för att utlösa blodkoagulering och begränsa blodförlusten. 12-HHT är en särskilt riklig produkt av dessa pro-koaguleringssvar, som står för ungefär en tredjedel av den totala mängden arakidonsyrametaboliter som bildas av fysiologiskt stimulerade humana blodplättar . Dess rikliga produktion under blodkoagulering, närvaron av cyklooxygenaser och i mindre utsträckning tromboxansyntas i ett brett spektrum av celltyper och vävnader, och dess produktion via andra vägar antyder att 12-HHT har en eller flera viktiga bioaktiviteter som är relevanta för koagulering och, kanske andra svar.
Andra källor
Olika cytokrom P450- enzymer (t.ex. CYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1 , CYP2E1 , CYP2S1 och CYP3A4 ) metaboliserar PGG2 och PGH2 till 12-HHT och MDA. Medan de sistnämnda studierna utfördes med användning av rekombinanta cytokromenzymer eller subfraktioner av störda celler, ökar den mänskliga monocyten , en form av blodcirkulerande leukocyt, dess uttryck av CYP2S1 när den tvingas differentiera till en makrofagfenotyp av interferon gamma eller lipopolysackarid (dvs. endotoxin) ); associerad med dessa förändringar metaboliserade den differentierade makrofagen arakidonsyra till 12-HHT genom en CYP2S1-beroende mekanism. Framtida studier kan därför visa att cytokromer är ansvariga för 12-HHT och MDA-produktion in vivo.
PGH2, särskilt i närvaro av järn (FeII), järn (FeIII) eller hemin , omarrangeras icke-enzymatiskt till en blandning av 12-HHT och 12-HHTs 8-cis-isomer, dvs. 12-( S )- hydroxi-5Z , 8Z , 10E - heptadekatriensyra. Denna icke-enzymatiska väg kan förklara upptäckten att celler kan göra 12-HHT i överskott av TXA2 och även i frånvaro av aktivt cykloxygenas och/eller tromboxansyntasenzymer.
Ytterligare ämnesomsättning
12-HHT metaboliseras vidare av 15-hydroxiprostaglandindehydrogenas (NAD+) i en mängd olika mänskliga och andra ryggradsdjursceller till dess 12-oxo (även kallat 12-keto) derivat, 12-oxo-5 Z ,8 E ,10 E -heptadekatriensyra (12-oxo-HHT eller 12-keto-HHT). Grisnjurvävnad omvandlade också 12-HHT till 12-keto-5Z , 8E - heptadekadiensyra (12-oxo- 5Z ,8E - heptadekadiensyra) och 12-hydroxi-heptadekadiensyra.
Sura förhållanden (pH~1,1-1,5) gör att 12-HHT omarrangeras i en tids- och temperaturberoende process till dess 5-cis-isomer, 12-hydroxi-5 E ,8 E , 10 E - heptadekatriensyra .
Aktiviteter och klinisk betydelse
Tidiga studier
Fjorton år efter den första publikationen om dess upptäckt 1973, rapporterades 12-HHT stimulera fetala bovina aorta- och mänskliga endotelceller från navelvenen att metabolisera arakidonsyra till Prostacyclin I2 (PGI2), en kraftfull hämmare av trombocytaktivering och stimulator av vasodilatation ( se Prostacyklinsyntas ); det förändrade dock inte arakidonsyrametabolismen i humana blodplättar. Kort därefter rapporterades 12-HHT hämma den kemotaxi-blockerande effekten av en human monocyt -härledd faktor på humana moncyter medan den omedelbara metaboliten av 12-HHT, 12-oxo-HT, rapporterades stimulera kemotasen av humana neutrofiler . och att hämma blodplättsaggregationsresponser på olika medel genom att stimulera blodplättar att höja deras nivåer av cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP), en intracellulär signal som i stort sett tjänar till att hämma trombocytaktivering. Dessa studier förbisågs till stor del; i 1998 och 2007 års publikationer, till exempel, betraktades 12-HHT som antingen inaktivt eller utan betydande biologisk aktivitet. Icke desto mindre föreslog detta tidiga arbete att 12-HHT kan fungera som en bidragande faktor till monocyt- och neutrofilbaserade inflammatoriska svar och 12-oxo-HT kan fungera som en motpol till blodplättsaggregationssvar som framkallas eller främjas av TXA2. Relevant för den senare aktiviteten visade en senare studie att denna hämmande effekt berodde på förmågan hos 12-oxo-HT att fungera som en partiell antagonist av tromboxanreceptorn: det blockerar TXA2- bindning till dess receptor och därigenom responsen från blodplättar och blodplättar. möjligen andra vävnader till TXA2 såväl som medel som är beroende av att stimulera TXA2-produktion för sin aktivitet. Således bildas 12-HHT samtidigt med, och genom att stimulera PGI2-produktion, hämmar TXA2-medierade trombocytaktiveringssvar medan 12-oxo-HT blockerar TXA2-receptorbindning för att minska inte bara TXA2-inducerad trombos och blodpropp utan möjligen även vasospasm och andra effekter av TXA2. I detta synsätt leder tromboxansyntas till produktionen av en brett aktiv arakidonsyrametabolit, TXA2, plus två andra arakidonsyrametaboliter, 12-HHT och 12-oxo-HT, som tjänar indirekt till att stimulera PGI2-produktion eller direkt som en receptorantagonist för att moderera TXA2:s åtgärder. Denna strategi kan vara väsentlig för att begränsa de skadliga trombotiska och vasospastiska aktiviteterna av TXA2.
12-HHT är en BLT2-receptoragonist
Leukotriene B4 (dvs. LTB4) är en arakidonsyrametabolit som framställs av enzymvägen 5-lipoxygenas . Den aktiverar celler genom både sin höga affinitet ( Dissociationskonstant [Kd] på 0,5-1,5 nM) Leukotriene B4-receptor 1 (BLT1-receptor) och sin lågaffinitets-BLT2-receptor (Kd=23 nM); båda receptorerna är G-proteinkopplade receptorer som, när de är ligandbundna, aktiverar celler genom att frisätta Gq-alfa-subenheten och pertussis-toxinkänsliga Gi -alfa-subenheten från heterotrimera G-proteiner . BLT1-receptorn har en hög grad av ligandbindande specificitet: bland en serie hydroxylerade eikosanoidmetaboliter av arakidonsyra binder den endast LTB4, 20-hydroxi-LTB4 och 12-epi-LTB4; bland samma serie har BLT2-receptorn mycket mindre specificitet genom att den binder inte bara LTB4, 20-hydroxi-LTB4 och 12-epi-LTB4 utan även 12(R)-HETE och 12(S)-HETE ( dvs. de två stereoisomerer av 12-hydroxieikosatetraensyra ) och 15( S )-HpETE och 15( S )-HETE (dvs de två stereoisomererna av 15-hydroxiikosatetraensyra ). BLT2-receptorns relativa affiniteter för att hitta LTB4, 12( S )-HETE, 12( S )-HpETE, 12( R )-HETE, 15( S )-HETE och 20-hydroxi-LTB4 är ~100, 10, 10 , 3, 3 respektive 1. Alla dessa bindningsaffiniteter anses vara låga och indikerar därför att vissa okända ligander kan binda BLT2 med hög affinitet. 2009 visade sig 12-HHT binda till BLT2-receptorn med ~10 gånger högre affinitet än LTB4; 12-HHT band inte till BLT1-receptorn. Således uppvisar BLT1-receptorn utsökt specificitet, binder 5( S ),12( R )-dihydroxi-6Z , 8E , 10E ,14Z - eikosatetraensyra (dvs LTB4) men inte LTB4:s 12( S ) eller 6Z isomerer medan BLT2-receptorn uppvisar ett promiskuöst fyndmönster. Formylpeptidreceptor 2 är ett relevant och välstuderat exempel på promiskuösa receptorer. Ursprungligen ansågs vara en andra och lågaffinitetsreceptor för den neutrofila tripeptidkemotaktiska faktorn, N -formyl-met-leu-phe, efterföljande studier visade att det var en högaffinitetsreceptor för arakidonsyrametaboliten, lipoxin A4 , men också bundet och aktiverades av ett brett spektrum av peptider, proteiner och andra medel. BLT2 kan i slutändan visa sig ha bindningsspecificitet för ett liknande brett spektrum av medel.
Produktionen av LTB4 och uttrycket av BLT1 av mänskliga vävnader är till stor del begränsad till benmärgshärledda celler såsom neutrofil , eosinofil , mastcell och olika typer av lymfocyter och anses följaktligen i första hand bidra till de många mänskliga defensiva och patologiska ( ulcerös kolit , artrit , astma , etc.) inflammatoriska svar som förmedlas av dessa celltyper. Läkemedel som hämmar LTB4-produktion eller bindning till BLT1 används eller utvecklas för de senare sjukdomarna. Däremot är produktionen av 12-HHT och uttryck av BLT2-receptorer av mänskliga vävnader mycket bredare och mer robust än den för LTB4/BLT2-receptoraxeln. Nyligen genomförda studier indikerar att rollen/rollerna för 12-HHT/BLT2-receptoraxeln i mänsklig fysiologi och patologi kan skilja sig mycket från LTB4/BLT1-axeln.
Nyligen genomförda studier på 12-HHT/BLT2-receptoraktiviteter
Inflammation och allergi
12-HHT stimulerar kemotaktiska svar i benmärgsmastceller från mus, som naturligt uttrycker BLT2-receptorer, såväl som i äggstocksceller från kinesisk hamster som görs för att uttrycka dessa receptorer genom transfektion. Dessa fynd tyder på att 12-HHT/BLT2-receptorvägen kan stödja de pro-inflammatoriska (dvs kemotaktiska) effekterna av LTB4/BLT1-vägen.
Å andra sidan uttrycker den odödliga mänskliga hudcellinjen HaCaT BLT2-receptorer och svarar på ultraviolett B (UVB)-strålning genom att generera toxiska reaktiva syrearter som i sin tur får HaCaT-cellerna att dö genom att aktivera apoptotiska vägar i en BLT2-receptorberoende reaktion . Topikal behandling av mushud med en BLT2-receptorantagonist, LY255283, skyddar mot UVB-strålningsinducerad apoptos och BLT2-överuttryckande transgena möss uppvisade betydligt mer omfattande hudapoptos som svar på UVB-bestrålning. Vidare hämmar 12-HHT HaCaT-celler från att syntetisera interleukin-6 (IL-6), en pro-inflammatorisk cytokin associerad med kutan inflammation, som svar på UVB-strålning. Dessa resultat tyder på att 12-HHT/BLT2-axeln kan verka för att undertrycka inflammation genom att främja den ordnade döden av skadade celler och blockera IL-6-produktion. Motsättning mellan den pro-inflammatoriska LTB4/BLT1 och antiinflammatoriska effekterna av 12-HHT/BLT2-axlarna förekommer i en annan miljö. I en mössmodell av ovalbumin-inducerad allergisk luftvägssjukdom, visade 12-HHT och dess följeslagna cyklooxygenasmetaboliter, Prostaglandin E2 och Prostaglandin D2 , men inte 12 andra lipoxygenas- eller cykloxygenasmetaboliter, en statistiskt signifikant ökning av bronkoalveolär nivå av blodproppsvätska i blodpropp efter intrachealveolär sköljvätska. ; efter denna utmaning uppnådde endast 12-HHT, bland de övervakade BLT2-receptoraktiverande liganderna (LTB4, 12( S )-stereoisomeren av 12-HETE och 15( S )-HETE) nivåer som kan aktivera BLT2-receptorer. Dessutom uppvisade BLT2 knockout -möss ett kraftigt förbättrat svar på ovalbumin-utmaning. Slutligen reducerades BLT2-receptoruttryck signifikant i allergireglerande CD4+ T-celler från patienter med astma jämfört med friska kontrollpersoner. Till skillnad från LTB4 och dess BLT1-receptor, som är inblandade i att bidra till allergenbaserad luftvägssjukdom hos möss och människor, verkar 12-HHT och dess BLT2-receptor undertrycka denna sjukdom hos möss och kan göra det hos människor. Medan ytterligare studier för att undersöka rollen av 12-HHT/BLT2-axeln i mänskliga inflammatoriska och allergiska sjukdomar, indikerar de nuvarande studierna att 12-HHT, som verkar genom BLT2, kan tjäna till att främja eller begränsa, inflammatoriska och att främja allergiska reaktioner.
Sårläkning
Högdos aspirinbehandling (aspirin, vid dessa doser, hämmar cyklooxygenaser-1 och -2 för att blockera deras produktion av 12-HHT), tromboxansyntas-knockout och BLT2-receptor-knockout men inte TXA2-receptor-knockout försämrar keratinocytbaserad re-epitelisering och därmed stängning av experimentellt inducerade sår hos möss medan en syntetisk BLT2-receptoragonist accelererar sårtillslutningen inte bara i denna musmodell utan även i db/ db-musmodellen för fetma, diabetes och dyslipidemi på grund av leptinreceptorbrist . 12-HHT ackumulerades i såren hos den tidigare musmodellen. Kompanjonsstudier med en in vitro-scratchtestanalys visade att 12-HHT stimulerade keratinocytmigrering hos människor och mus genom en BLT2-receptorberoende mekanism som involverade produktionen av tumörnekrosfaktor α och metalloproteinaser . Dessa resultat indikerar att 12-HHT/BLT2-receptoraxeln är en kritisk bidragande faktor till sårläkning hos möss och möjligen människor. Axeln fungerar genom att rekrytera rörelsen av keratinocyter för att stänga såret. Denna mekanism kan ligga till grund för undertryckandet av sårläkning som åtföljer det höga dosintaget av aspirin och, baserat på musstudier, andra icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) hos människor. Syntetiska BLT2-agonister kan vara användbara för att påskynda läkningen av kroniska ulcerösa sår, särskilt hos patienter med till exempel diabetiker som har nedsatt sårläkning.
Cancer
Ett stort antal studier har associerat BLT2 och, direkt eller genom antagande, 12-HHT i överlevnad, tillväxt och/eller spridning av olika humana cancerformer. Se ' Leukotriene B4 receptor 2 för associationer av BLT2 och/eller 12-HHT med stimulering av det maligna beteendet av prostatacancer, urinblåscancer, bröstcancer, sköldkörtelfollikulärt karcinom, njure njurcellscancer, övergångscellscancer i urinblåsan, esofaguscancer , pankreascancer och tjocktarmscancer.
Se även
- Leukotrien B4-receptor 2
- Leukotrien B4-receptor 1
- Leukotrien B4
- 12-Hydroxieikosatetraensyra
- 15-hydroxiikosatetraensyra