5-Hydroxieikosatetraensyra
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
Föredraget IUPAC-namn
( 5S , 6E , 8Z , 11Z ,14Z ) -5-Hydroxyicosa-6,8,11,14-tetraensyra |
|
| Andra namn 5-HETE, 5(S)-HETE
|
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100.161.309 |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C20H32O3 _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 320,473 g·mol -1 |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
5-Hydroxyeicosatetraenoic acid ( 5-HETE , 5( S )-HETE eller 5S - HETE ) är en eikosanoid , dvs en metabolit av arakidonsyra . Det produceras av olika celltyper hos människor och andra djurarter. Dessa celler kan sedan metabolisera den bildade 5( S )-HETE till 5-oxo-eikosatetraensyra (5-oxo-ETE), 5( S ),15( S )-dihydroxieikosatetraensyra (5( S ),15( S ) -diHETE), eller 5-oxo-15-hydroxieikosatetraensyra (5-oxo-15( S )-HETE).
5( S )-HETE, 5-oxo-ETE, 5( S ),15( S )-diHETE och 5-oxo-15( S )-HETE, även om de skiljer sig i styrka, delar en gemensam mekanism för att aktivera celler och en gemensam uppsättning aktiviteter. De är därför en familj av strukturellt besläktade metaboliter. och en begränsad uppsättning humanstudier tyder på att denna familj av metaboliter fungerar som hormonliknande autokrina och parakrina signalmedel som bidrar till uppreglering av akuta inflammatoriska och allergiska reaktioner. I denna egenskap kan dessa metaboliter vara medlemmar av det medfödda immunsystemet .
In vitro -studier tyder på att 5( S )-HETE och/eller andra av dess familjemedlemmar också kan vara aktiva för att främja tillväxten av vissa typer av cancer, för att simulera benreabsorption, för att signalera för utsöndring av aldosteron och progesteron , för att utlösa förlossning och att bidra till andra reaktioner hos djur och människor. Rollerna för 5( S )-HETE familjemedlemmar i dessa svar såväl som vid inflammation och allergi är obevisade och kommer att kräva mycket ytterligare studier.
Bland 5( S )-HETE-familjemedlemmarna har 5( S )-HETE företräde framför de andra medlemmarna i denna familj eftersom den var den första som upptäcktes och har studerats mycket mer ingående. Emellertid är 5-oxo-ETE den mest potenta medlemmen i denna familj och kan därför vara dess kritiska medlem med avseende på fysiologi och patologi . 5-OxoETE har fått uppmärksamhet i nya studier.
Nomenklatur
5-hydroxieikosatetraensyra benämns mer korrekt 5( S )-hydroxiikosatetraensyra eller 5( S )-HETE) för att beteckna ( S ) -konfigurationen av dess 5- hydroxirest i motsats till dess 5( R )-hydroxiikosatetraensyra (dvs. 5( R )-HETE) stereoisomer . Eftersom 5( R )-HETE sällan övervägdes i den tidiga litteraturen, kallades 5( S )-HETE ofta 5-HETE. Denna praxis fortsätter då och då. 5( S )-HETEs IUPAC -namn, (5S , 6E , 8Z , 11Z , 14Z ) -5-hydroxiikosa-6,8,11,14-tetraensyra, definierar 5( S )-HETEs struktur entydigt genom att notera inte bara dess S -hydroxyl-kiralitet utan också cis-trans-isomerismens geometri för var och en av dess 4 dubbelbindningar ; E betecknar trans och Z betecknar cis dubbelbindningsgeometri. Litteraturen använder vanligen ett alternativt men fortfarande entydigt namn för 5( S ) -HETE , nämligen 5 (S) -hydroxi-6E , 8Z ,11Z , 14Z -eikosatetraensyra.
Upptäcktshistoria
Nobelpristagaren, Bengt I. Samuelsson , och kollegor beskrev 5( S )-HETE första gången 1976 som en metabolit av arakidonsyra gjord av kaninneutrofiler . Biologisk aktivitet kopplades till det flera år senare när det visade sig stimulera mänskliga neutrofila ökningar av cytosoliskt kalcium, kemotaxi och ökningar i deras cellytevidhäftning, vilket indikeras av deras aggregering till varandra. Eftersom en tidigare upptäckt arakidonsyrametabolit gjord av neutrofiler, leukotrien B4 (LTB 4 ), stimulerar också mänskliga neutrofila kalciumstegringar, kemotaxi och autoaggregering och är strukturellt lik 5( S )-HETE genom att vara en 5-( S ) -hydroxi-eikosateraenoat, antogs det att 5-( S )-HETE stimulerade celler genom samma cellytereceptorer som de som används av (LTB4), nämligen leukotrien B4-receptorerna . Ytterligare studier av neutrofiler indikerade emellertid att 5-( S )-HETE verkar genom en receptor som skiljer sig från den som används av LTB4 såväl som olika andra neutrofilstimuli. Denna 5( S )-HETE-receptor kallas oxoeikosanoidreceptorn 1 (förkortad (OXER1).
5 (S) -HETE Produktion
5(S)-HETE är en produkt av den cellulära metabolismen av den fleromättade n-6-fettsyran , arakidonsyra (dvs. 5Z , 8Z ,11Z , 14Z - eikosatetraensyra), av ALOX5 (även kallad arakidonat-5) -lipoxygenas, 5-lipoxygenas, 5-LO och 5-LOX). ALOX5 metaboliserar arakidonsyra till dess hydroperoxidderivat , arakidonsyra 5-hydroperoxid dvs 5S - hydroperoxi-6 E ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eikosatetraensyra (5( S )-HpETE). 5-( S )-HpETE kan sedan frisättas och snabbt omvandlas till 5( S )-HETE av allestädes närvarande cellulära peroxidaser :
Alternativt kan 5( S )-HpETE metaboliseras ytterligare till dess epoxid , 5(6) -oxido -eikosatetraensyra, nämligen leukotrien A4 ( dvs. S , 6S -oxido-7E , 9E ,11Z , 14Z -eikosatetraensyra). Leukotrien A4 kan sedan metaboliseras ytterligare antingen till leukotrien B4 av leukotrien A4-hydrolas eller till leukotrien C4 av leukotrien C4-syntas . Slutligen kan leukotrien C4 metaboliseras till leukotrien D4 och sedan till leukotrien E4 . De relativa mängderna av dessa metaboliter som tillverkas av specifika celler och vävnader beror till stor del på det relativa innehållet av lämpliga enzymer.
Den selektiva syntesen av 5( S )-HETE (dvs syntes av 5( S )-HETE utan samtidig syntes av 5( R )-HETE) av celler är beroende av, och i allmänhet proportionell mot, närvaron och nivåerna av dess bildande enzym , ALOX5. Human ALOX5 uttrycks i hög grad i celler som reglerar medfödda immunitetssvar , särskilt de som är involverade i inflammation och allergi . Exempel på sådana celler inkluderar neutrofiler , eosinofiler , B-lymfocyter , monocyter , makrofager , mastceller , dendritiska celler och monocythärledda skumceller från aterosklerosvävnader . ALOX5 uttrycks också men vanligtvis i relativt låga nivåer i många andra celltyper. Produktionen av 5 (S )-HETE av dessa celler fyller typiskt en fysiologisk funktion. ALOX5 kan dock bli överuttryckt i höga nivåer i vissa typer av humana cancerceller såsom de i prostata, lunga, tjocktarm, kolorektal och pankreas som en konsekvens av deras maligna transformation . I dessa celler verkar den ALOX5-beroende produktionen av 5 (S) -HETE ha en patologisk funktion, nämligen att den främjar tillväxten och spridningen av cancercellerna.
5( S )-HETE kan också framställas i kombination med 5( R )-HETE tillsammans med många andra (S,R) -hydroxi- fleromättade fettsyror som en konsekvens av de icke-enzymatiska oxidationsreaktionerna. Bildandet av dessa produkter kan ske i alla vävnader som utsätts för oxidativ stress .
5 (S) -HETE metabolism
Förutom sin inneboende aktivitet kan 5( S )-ETE fungera som en mellanprodukt som omvandlas till andra bioaktiva produkter. Viktigast är att 5-hydroxieikosanoid-dehydrogenas (dvs. 5-HEDH) omvandlar 5-hydroxiresten av 5 (S) -HETE till en ketonrest för att bilda 5-oxo-eikosatetraensyra (dvs 5-oxo-6 E ,8 Z , 11Z ,14Z - eikosatetraenoat, förkortat 5-oxo-ETE) . 5-HEDH är ett reversibelt verkande NADP + / NADPH -beroende enzym som katalyserar till följande reaktion:
5-HEDH verkar dubbelriktat: det syresätter företrädesvis 5 (S )-HETE till 5-oxo-ETE i närvaro av överskott av NADH + men reducerar företrädesvis 5-oxo-ETE tillbaka till 5( S )-HETE i närvaro av överskott av NADPH. Eftersom celler vanligtvis upprätthåller mycket högre nivåer av NADPH än NADP + , producerar de vanligtvis lite eller ingen 5-oxo-ETE. När de genomgår oxidativ stress innehåller cellerna dock högre nivåer av NADH + än NADPH och gör 5-oxo-ETE preferentiellt. Dessutom in vitro -studier att celler kan överföra sin 5 (S )-HETE till celler som innehåller höga nivåer av 5-NEDH och NADP + och därför omvandla den överförda 5 (S )-HETE till 5-oxo-ETE. Det föreslås att 5-oxo-ETE företrädesvis bildas in vivo under förhållanden av oxidativ stress eller förhållanden där ALOX5 -rika celler kan överföra sin 5 (S) -HETE till celler epitelial, endotel, dendritiska och vissa (t.ex. prostata, bröst, och lung) cancerceller som uppvisar liten eller ingen ALOX5-aktivitet men har höga nivåer av 5-NEDH och NADP + . Eftersom 5-oxo-ETE är 30- till 100 gånger mer potent än 5( S )-HETE, kan 5-HEDH-huvudfunktionen vara att öka den biologiska effekten av 5-HETE-produktion.
Celler metaboliserar 5-( S )-HETE på andra sätt. De kan använda:
- Ett acyltransferas för att förestra 5( S )-HETE i deras membranfosfolipider . Denna reaktion kan tjäna till att lagra 5( S )-HETE för dess frisättning under efterföljande cellstimulering och/eller förändra egenskaperna hos cellmembran på funktionellt viktiga sätt.
- En cytokrom P450 , troligen CYP4F3 , för att metabolisera 5( S )-HETE till 5-( S ),20-dihydroxi-eikosatetraenoat (5,20-diHETE). Eftersom 5,20-diHETE är ~50- till 100 gånger svagare än 5( S )-HETE i stimulerande celler, föreslås denna metabolism representera en väg för 5( S )-HETE-inaktivering.
- ALOX15 för att metabolisera 5( S )-HETE till 5-( S ),15-( S )-dihydroxi-eikosatetraenoat (5,15-diHETE). 5,15-diHETE är ~3- till 10 gånger svagare än 5( S )-HETE i stimulerande celler.
- 12-Lipoxygenas (dvs ALOX12 ) för att metabolisera 5( S )-HETE till 5( S ),12( S )-diHETE. Denna produkts aktivitet har ännu inte utvärderats helt.
- Cyklooxygenas-2 för att metabolisera 5( S )-HETE till 5-( S ),15( R )-diHETE och 5-( S ),11( R )-diHETE. Dessa produkters aktivitet har ännu inte utvärderats helt.
- Aspirinbehandlat cyklooxygenas-2 för att metabolisera 5( S )-HETE till 5-( S ) , 15( R )-diHETE. Denna produkts aktivitet har ännu inte utvärderats helt.
Alternativa vägar som gör några av ovanstående produkter inkluderar: a) metabolism av 5( S )-HpETE till 5-oxo-ETE av cytokrom P450 (CYP) enzymer såsom CYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1 och CYP2S1 ; b) omvandling av 5-HETE till 5-oxo-ETE icke-enzymatiskt genom hem eller andra dehydratiseringsmedel; c) bildning av 5-oxo-15-( S )-hydroxi-ETE genom 5-HEDH-baserad oxidation av 5-( S ),15-( S )-dihydroxiikosatetraenoat; d) bildning av 5-( S ),15( R )-dihydroxi-eikosatetraenoat genom angrepp av ALOX5 på 15-hydroxiikosatetraensyra (15-( S )-HETE); e) bildning av 5-oxo-15-( S )-hydroxi-eikosatetreaenoat ( 5-oxo-15-( S )-hydroxi-ETE ) av arakidonat 15-lipoxygenas-1-baserat eller arakidonat 15-lipoxygenased-2- baserad metabolism av 5-oxo-ETE; och f) omvandling av 5-( S )-HpETE och 5( R )-HpETE till 5-oxo-ETE genom verkan av en musmakrofag 50-60 kilodalton cytosoliskt protein.
Handlingsmekanism
OXER1-receptorn
5-( S )-HETE-familjemedlemmar delar ett gemensamt receptormål för stimulering av celler som skiljer sig från receptorerna som riktas mot de andra huvudprodukterna av ALOX5, dvs leukotrien B4 , leukotrien C4 , leukotrien D4 , leukotrien E4 , lipoxin A4 och lipoxin B4. Den och andra medlemmar av 5-( S )-HETE-familjen stimulerar celler primärt genom att binda och därigenom aktivera en dedikerad G-proteinkopplad receptor , oxoeikosanoidreceptorn 1 (dvs OXER1, även kallad OXE, OXE-R, hGPCR48, HGPCR48 eller R527-receptor). OXER1 kopplar till G-proteinkomplexet som består av Gi alfa-subenheten (Gαi) och G beta-gamma-komplex (Gβγ); när bunden till en 5-( S )-HETE-familjemedlem triggar OXER1 detta G-proteinkomplex att dissociera i dess Gai- och Gβγ-komponenter, varvid Gβγ verkar vara den komponent som är ansvarig för att aktivera signalvägarna som leder till cellulära funktionella svar. De cellaktiveringsvägar som stimuleras av OXER1 inkluderar de som mobiliserar kalciumjoner och aktiverar MAPK/ERK , p38 mitogenaktiverade proteinkinaser , cytosoliskt fosfolipas A2 , PI3K / Akt och proteinkinas C beta och epsilon. De relativa styrkorna för 5-oxo-ETE, 5-oxo-15( S )-HETE, 5-( S )-HETE, 5-( S ),15-( S )-diHETE, 5-oxo-20-hydroxi -ETE, 5-( S ),20-diHETE och 5,15-dioxo-ETE när det gäller att binda till, aktivera och därigenom stimulera cellsvar genom OXER1-receptorn är ~100, 30, 5-10, 1-3, 1-3, 1 respektive <1.
Andra receptorer
Framsteg i att bevisa rollen av 5-HETE-familjen av agonister och deras OXER1-receptor i mänsklig fysiologi och sjukdom har försvårats eftersom möss, råttor och de andra gnagare som hittills testats saknar OXER1. Gnagare är de vanligaste in vivo -modellerna för att undersöka dessa problem. OXER1 uttrycks i icke-mänskliga primater, ett brett spektrum av andra däggdjur och olika fiskarter och en modell av allergisk luftvägssjukdom hos katter, som uttrycker OXER1 och gör 5-oxo-ETE, har nyligen utvecklats för sådana studier. Under alla omständigheter saknar odlade mus MA-10 Leydig-celler , medan de svarar på 5-oxo-ETE, OXER1. Det föreslås att denna cells, såväl som mus och andra gnagare, svar på 5-oxo-ETE medieras av en receptor som är nära besläktad med OXER11, nämligen musniacinreceptorn 1, Niacr1 . Niacr1, en ortolog av OXER1, är en G-proteinkopplad receptor för niacin och svarar på 5-oxo-ETE. Det har också föreslagits att en eller flera av mushydroxikarboxylsyra (HCA) familjen av de G-proteinkopplade receptorerna, HCA1 ( GPR81 ), HCA2 ( GPR109A ) och HCA3 ( GPR109B ), som är G-proteinkopplade receptorer för fettsyror kan vara ansvariga för gnagarsvar på 5-oxo-ETE. Det är möjligt att mänskliga cellulära svar på 5-oxo-ETE och kanske dess analoger kan involvera, åtminstone i isolerade fall, en eller flera av dessa receptorer.
PPARy
5-Oxo-15(S)-hydroxi-ETE och i mindre utsträckning 5-oxo-ETE men inte 5-( S )-HETE binder också till och aktiverar peroxisomproliferatoraktiverad receptorgamma (PPARy). Aktivering av OXER1-receptorn och PPARy av oxo-analogerna kan ha motsatta effekter på celler. Till exempel stimulerar 5-oxo-ETE-bunden OXER1 medan 5-oxo-ETE-bunden PPARy hämmar spridningen av olika typer av humana cancercellinjer.
Andra mekanismer
5-( S )-HETE acylerad in i fosfatidyletanolaminfraktionen av mänskliga neutrofila membran är associerad med hämningen av dessa celler från att bilda neutrofila extracellulära fällor, dvs extracellulära DNA-ställningar som innehåller neutrofilhärledda antimikrobiella proteiner som cirkulerar i blodet och har förmågan att fånga bakterier. Det verkar osannolikt att denna hämning återspeglar inblandning av OXER1. 5-Oxo-ETE slappnar av förkontrakterade humana bronkier genom en mekanism som inte verkar involvera OXER1 men i övrigt är odefinierad.
Klinisk signifikans
Inflammation
5( S )-HETE och andra familjemedlemmar upptäcktes först som produkter av arakidonsyra gjorda av stimulerade humana polymorfonukleära neutrofiler ( PMN ), en leukocytblodcellstyp involverad i värdens immunförsvar mot infektion men också inblandad i avvikande pro-inflammatoriska immunsvar såsom artrit; kort därefter visade de sig vara aktiva även för att stimulera dessa celler att migrera (dvs. kemotaxi), degranulera (dvs. släpper ut det antibakteriella och vävnadsskadande innehållet i sina granuler), producerar bakteriedödande och vävnadsskadande reaktiva syrearter och monterar andra pro-defensiva såväl som pro-inflammatoriska svar från det medfödda immunsystemet . Till exempel främjar den gramnegativa bakterien , Salmonella tryphimurium , och den yttre ytan av gramnegativa bakterier, Lipopolysaccharide , produktionen av 5-( S )-HETE och 5-oxo-ETE av humana neutrofiler. Familjemedlemmarna stimulerar en annan blodkropp i det medfödda immunsystemet , den mänskliga monocyten , som verkar synergistiskt med de pro-inflammatoriska CC-kemokinerna , monocytkemotaktiska protein-1 och monocytkemotaktiska protein-3, för att stimulera monocytfunktion. 5-Oxo-ETE stimulerar också två andra celltyper som delar ansvaret med PMN för att reglera inflammation, den mänskliga lymfocyten och dendritiska cellen . Och, in vivo-studier, orsakar injektionen av 5-oxo-ETE i huden på frivilliga försökspersoner lokal ackumulering av PMN och monocyt-härledda makrofager . Vidare sker produktionen av en eller flera 5( S )-HETE-familjemedlemmar såväl som uttrycket av ortologer av den mänskliga OXER1-receptorn i olika däggdjursarter inklusive hundar, katter, kor, får, elefanter, pandor, opossums och illrar. och hos flera fiskarter; till exempel, katter som genomgår experimentellt inducerad astma ackumulerar 5-oxo-ETE i sin lungsköljvätska, kattleukocyter gör såväl som svarar på 5-oxo-ETE genom en oxer1-beroende mekanism; och en OXER1-ortolog och, uppenbarligen, 5-oxo-ETE är nödvändiga för det inflammatoriska svaret på vävnadsskada orsakad av osmolaritetsförolämpning hos zebrafisk .
Dessa resultat som ges ovan tyder på att medlemmar av 5-oxo-ETE-familjen och OXER1-receptorn eller dess ortologer kan bidra till skydd mot mikrober, reparation av skadade vävnader och patologiska inflammatoriska svar hos människor och andra djurarter. En OXER1-ortolog saknas dock hos möss och andra gnagare; medan gnagarvävnader uppvisar känslighet för 5-oxo-ETE, har avsaknaden av en oxer1 eller annan tydlig 5-oxoETE-receptor i sådana värdefulla djurmodeller av sjukdomar som gnagare hindrat framsteg i vår förståelse av de fysiologiska och patologiska rollerna för 5-oxo -ETE.
Allergi
Följande mänskliga celltyper eller vävnader som är inblandade i allergisk reaktivitet producerar 5-HETE (stereoisomer vanligtvis inte definierad): alveolära makrofager isolerade från astmatiska och icke-astmatiska patienter, basofiler isolerade från blod och utmanade med anti-IgE- antikropp , mastceller isolerade från lunga, odlade lungartärendotelceller, isolerad human lungkärl och allergensensibiliserade humana lungprover som utmanats med specifikt allergen. Dessutom omvandlar odlade humana luftvägsepitelcellinjer, normalt bronkialepitel och bronkiala glatta muskelceller 5-( S )-HETE till 5-oxo-ETE i en reaktion som kraftigt ökar av oxidativ stress, vilket är en vanlig komponent vid allergiska inflammatoriska reaktioner. Slutligen finns 5-HETE i den bronkoalveolära sköljvätskan hos astmatiska människor och 5-oxo-ETE finns i den bronkoalveolära sköljvätskan hos katter som genomgår allergeninducerad bronkospasm.
Bland 5-HETE-familjen av metaboliter är 5-oxo-ETE inblandad som den mest sannolika medlemmen för att bidra till allergiska reaktioner. Den har exceptionellt hög styrka för att stimulera kemotaxi , frisättning av granulbundna vävnadsskadande enzymer och produktion av vävnadsskadande reaktiva syrearter av en celltyp som är involverad i allergiska reaktioner, den mänskliga eosinofila granulocyten . Det är också exceptionellt potent när det gäller att stimulera eosinofiler att aktivera cytosoliskt fosfolipas A2 ( PLA2G4A ) och möjligen därigenom att bilda blodplättsaktiverande faktor (PAF) såväl som metaboliter från 5-HETE-familjen. PAF är i sig en föreslagen mediator av humana allergiska reaktioner som vanligtvis bildas samtidigt med 5-HETE-familjens metaboliter i humana leukocyter och verkar synergistiskt med dessa metaboliter, särskilt 5-oxo-ETE, för att stimulera eosinofiler. 5-Oxo-ETE samarbetar också positivt med minst fyra andra potentiella bidragsgivare till allergiska reaktioner, RANTES , eotaxin , granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor och granulocytkolonistimulerande faktor för att stimulera mänskliga eosinofiler och är en kraftfull stimulator av kemotaxi i en annan cell typ som bidrar till allergiska reaktioner, den mänskliga basofila granulocyten . Slutligen stimulerar 5-oxo-ETE infiltrationen av eosinofiler i huden på människor efter dess intradermala injektion (dess verkan är mer uttalad hos astmatiker jämfört med friska försökspersoner) och när det instilleras i luftstrupen på bruna norska råttor får eosinofiler att infiltrera lungorna. Dessa resultat tyder på att 5-oxo-ETE som görs vid det initiala vävnadsstället för allergenförolämpning som verkar genom OXER1 på målceller attraherar cirkulerande eosinofiler och basofiler till lungor, näsgångar, hud och möjligen andra platser för allergenavsättning för att bidra till astma rinit och dermatit och andra ställen med allergisk reaktivitet.
Rollen av 5-HETE familjeagonister i luftvägarnas bronkokonstriktion (ett kännetecken för allergeninducerad astma) hos människor är för närvarande oklar. 5-HETE stimulerar sammandragningen av isolerade mänskliga bronkialmuskler, förbättrar histamins förmåga att dra ihop denna muskel och drar ihop lungremsor från marsvin. 5-Oxo-ETE stimulerar också kontraktila svar i färska bronkier, odlade bronkier och odlad glatt muskulatur i lungorna från marsvin, men i direkt motsats till dessa studier rapporteras slappna av bronker isolerade från människor. De senare bronkiernas kontraktila svar blockerades av cyklooxygenas-2-inhibering eller en tromboxan A2-receptorantagonist och verkar därför förmedlas av 5-oxo-ETE-inducerad produktion av denna tromboxan. I alla händelser verkar den avslappnande effekten av 5-oxo-ETE på mänskliga bronkier inte involvera OXER1.
Cancer
5-oxo-ETE-familjen av agonister har också föreslagits bidra till tillväxten av flera typer av humana cancerformer. Detta är baserat på deras förmåga att stimulera vissa odlade humana cancercellinjer att proliferera, närvaron av OXER1 mRNA och/eller protein i dessa cellinjer, produktionen av 5-oxo-ETE familjemedlemmar av dessa cellinjer, induktionen av cellinjer död (dvs apoptos) genom att hämma 5-lipoxygenas i dessa celler, och/eller överuttryck av 5-lipoxygenas i vävnad som tagits från humana tumörer. Humana cancerformer vars tillväxt har implicerats av dessa studier som medierad åtminstone delvis av en eller flera medlemmar av 5-oxo-ETE-familjen inkluderar de i prostata, bröst, lungor, äggstockar och pankreas.
Steroidproduktion
5-( S )-HETE och 5-( S )-HpETE stimulerar produktionen av progesteron av odlade ovarie-glomerulosaceller från råtta och förbättrar utsöndringen av progesteron och testosteron från odlade Leydig-celler från råttstestiklarna . Båda metaboliterna tillverkas av cykliska adenosinmonofosfatstimulerade MA-10 - mus Leydig-celler ; stimulera dessa celler att transkribera steroidogent akut regulatoriskt protein och följaktligen producera steroiderna . Resultaten tyder på att trofiska hormoner (t.ex. leuteniserande hormon , adrenokortikotropiskt hormon ) stimulerar dessa steroidproducerande celler att göra 5-( S )-HETE och 5-( S )HpEPE som i sin tur ökar syntesen av steroidogent akut regulatoriskt protein; det senare proteinet främjar det hastighetsbegränsande steget i steroidogenes, överföring av kolesterol från det yttre till det inre membranet av mitokondrierna och verkar därigenom i samband med trofisk hormon-inducerande aktivering av proteinkinas A för att göra progesteron och testosteron. Denna väg kan också fungera hos människor: Humana H295R binjurebarkceller uttrycker OXER1 och svarar på 5-oxo-ETE genom att öka transkriptionen av steroidogent akut regulatoriskt proteinbudbärar-RNA såväl som produktionen av aldosteron och progesteron av en uppenbar OXER1-beroende väg.
Rått- och musceller saknar OXER1. Det har föreslagits att de citerade mus-MA-10-cellsvaren mot 5-oxo-ETE medieras av en ortolog till OXER1, musniacinreceptor 1 , Niacr1, som är en G-proteinkopplad receptor som medierar aktiviteten av niacin , eller av en eller flera av mushydroxikarboxylsyra (HCA)-familjen av de G-proteinkopplade receptorerna, HCA1 ( GPR81 ), HCA2 ( GPR109A ) och HCA3 ( GPR109B ), som är G-proteinkopplade receptorer för fettsyror. I alla händelser uttrycker humana H295R binjurebarkceller OXER1 och svarar på 5-oxo-ETE genom att öka transkriptionen av steroidogent akut regulatoriskt proteinbudbärar-RNA såväl som produktionen av aldosteron och progesteron genom en uppenbar OXER1-beroende väg.
Benombyggnad
I ett blandat odlingssystem in vitro frisätts 5-( S )-HETE av monocyter för att stimulera, vid subnanomolära koncentrationer, osteoklastberoende benreabsorption. Det hämmar också morfogenetisk protein-2 (BMP-2)-inducerad benliknande knölbildning i muskalvariella organkulturer. Dessa resultat tillåter att 5-( S )-HETE och kanske mer potent, 5-oxo-ETE bidrar till regleringen av benremodellering .
Nedkomst
5(S)-HETE) är: förhöjd i den mänskliga livmodern under förlossningen ; vid 3-150 nM, ökar både frekvensen av spontana sammandragningar och total kontraktilitet för myometrieremsor erhållna vid termin men före förlossningen från mänskliga nedre livmodersegment; och i ett in vitro- system korsar antingen amnion eller intakt amnion-chorion-decidua och kan därigenom tillsammans med prostaglandin E2 förflyttas från amnion till livmodern under förlossningen hos människor. Dessa studier tillåter att 5(S)-HETE, kanske i samarbete med etablerad roll för prostaglandin E2, kan spela en roll i uppkomsten av mänsklig förlossning.
Andra handlingar
5( S )-HETE rapporteras modulera tubuloglomerulär återkoppling . 5( S )-HpETE rapporteras också hämma Na+/K+-ATPas- aktiviteten hos synaptosommembranpreparat framställda från hjärnbarken från råtta och kan därigenom hämma synapsberoende kommunikationer mellan neuroner.
5( S )-HETE acylerad till fosfatidyletanolamin rapporteras öka den stimulerade produktionen av superoxidanjon och interleukin-8-frisättning av isolerade humana neutrofiler och hämma bildandet av neutrofila extracellulära fällor (dvs NETS); NETS fångar blodcirkulerande bakterier för att hjälpa till med deras neutralisering). 5( S )-HETE förestrad till fosfatidylkolin och glycerolestrar av humana endotelceller rapporteras vara associerad med hämning av prostaglandinproduktion .
Se även
- Arakidonsyra
- 5-lipoxygenas
- 5-oxo-eikosatetraensyra
- Leukotrien B4
- Fleromättad fettsyra
- 12-Hydroxieikosatetraensyra
- 15-Hydroxieikosatetraensyra