Maresin
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
Föredraget IUPAC-namn
(4Z , 7R , 8E, 10E ,12Z,14S,16Z , 19Z ) -7,14 - dihydroxydocosa - 4,8,10,12,16,19 - hexaensyra |
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| ChemSpider | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C22H32O4 _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 360,494 g·mol -1 |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Maresin 1 ( MaR1 eller res . 7R ,14S - dihydroxi- 4Z av inflammationsupplösning 8E ,10E , 12Z , 16Z ,19Z - docosahexaensyra , ) är en makrofaghärledd mediator myntad från makrofagmediator i olling vid inflammation. Maresin 1, och mer nyligen definierade maresiner, är 12-lipoxygenas -härledda metaboliter av omega-3-fettsyran , dokosahexaensyra (DHA), som har potenta antiinflammatoriska, pro-lösande, skyddande och pro-läkande egenskaper som liknar en mängd andra medlemmar av klassen specialiserade proresolving mediators (SPM) av metaboliter av fleromättade fettsyror (PUFA). SPM är dihydroxi-, trihydroxi- och epoxi -hydroximetaboliter av långkedjig PUFA tillverkad av vissa dioxygenasenzymer , nämligen cyklooxygenaser och lipoxygenaser . Förutom maresinerna inkluderar denna klass av mediatorer: 15-lipoxygenas (dvs ALOX15 och/eller möjligen ALOX15B )-härledda Lipoxin A 4 och B 4 metaboliter av omega 6-fettsyran , arakidonsyra ; de cyklooxygenas 2 -härledda Resolvin E-seriens metaboliter av omega 3-fettsyran, eikosapentaensyra ; vissa 15-lipoxygenas-härledda Resolvin D-seriens metaboliter av DHA; vissa andra 15-lipoxygenas-härledda protectin D1 och relaterade metaboliter av DHA; och de mer nyligen definierade och därför mindre fullständigt studerade 15-lipoxygenas-härledda Resolvin D n-3DPA- metaboliterna av omega-3-fettsyran n-3 dokosapentaensyra (n-3 DPA eller clupanodonsyra), den cyklooxygenas 2-härledda Resolvin T metaboliter av denna clupanodonsyra och 15-lipoxygenas-härledda produkter av den N-acetylerade fettsyraamiden av DHA-metaboliten, dokosahexaenoyletanolamid (se resolvins ).
Produktion
MaR1 definierades först som en produkt av DHA bildad av kulturer av humana monocyt -härledda makrofager. Studier implicerar följande väg i dess bildning: 12-lipoxygenas omvandlar DHA till dess 14-hydroxperoxi-mellanprodukt, 14( S )-hydroperoxi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,19 Z -DHA (14- HpDHA); 14-HpDHA omvandlas enzymatiskt till dess 13( S ),14( S ) -epoxiderivat , kallat 13( S ),14( S )-epoxi-maresin som sedan hydrolyseras enzymatiskt till Mar1. Biprodukter av denna metabolism inkluderar reduktionen av 14-HpDHA till dess hydroxylmotsvarighet, 14( S)-hydroxi-4Z,7Z , 10Z,12E , 16Z , 19Z- DHA ( 14 - HDPA ) ; den 5-lipoxygenasberoende omvandlingen av 14-HpDHA och/eller 14-HDHA till 7( S ) ,14( S )-dihydroxi-4Z , 8E ,10Z , 12E ,15Z , 19Z - DHA ; och den icke-enzymatiska hydrolysen av 14-HpDHA till 7( S / R ),14( S )-DHA och 13( S / R )-DHA-produkter. Samtidigt omvandlar makrofagerna även DHA till 13( R),14(S)-dihydroxi-4Z,7Z , 9E , 11E , 16Z , 19Z - dokosapentaensyra , dvs maresin 2 (MaR2). Mätningen av 17-HDHA i vävnader används som en markör för nivån av aktivering av den maresinproducerande vägen.
Källor
Maresinerna har detekterats främst som produkter tillverkade av monocyt-makrofagcelltyper. MaR1 har identifierats i ledvätskan som tagits från lederna hos patienter med reumatoid artrit . I en murin modell av akut andnödsyndrom detekterades MaR1-produktion; dess generering verkade återspegla en interaktion mellan blodplättar och neutrofiler där 12-lipoxygenasrika blodplättar genererade 13( S ),14( S )-epoximaresin som sedan överfördes till neutrofiler som hydrolyserade epoximaresinet till MaR1. Planariamaskar metaboliserar DHA till Mar1 under läkningsfasen av experimentellt inducerad vävnadsskada.
Aktiviteter
Studier tyder på att maresins är involverade i att lösa inflammatoriska och allergiska reaktioner, i sårläkning och i att lindra neuropatisk smärta.
Mar1 ökar upptaget (dvs. stimulerar efferocytosen ) av apoptotiska humana neutrofiler av mänskliga makrofager, stimulerar makrofagfagocytos och begränsar infiltrationen av neutrofiler i möss inflammerade bukhinna. I en murin modell av akut andnödsyndrom detekterades MaR1-generering på ett tidsmässigt reglerat sätt med tidig MaR1-produktion var beroende av blodplätt-neutrofil-interaktioner; intravaskulär MaR1 var organskyddande, vilket ledde till minskade lungneutrofiler, ödem, vävnadshypoxi och proplogistiska mediatorer.
I en murin modell av en självbegränsande lungallergisk reaktion minskade MaR1 lunginflammation. Det verkade åtminstone delvis verka genom att öka genereringen av regulatoriska T-celler som interagerade med medfödda lymfoidceller från grupp 2 (dvs. T-hjälparcellslymfocyter, se Innate lymfoidcell#GroupILC) för att markant undertrycka produktionen av två cytokiner , Interleukin-5 och Interleukin-13 , inblandad i att mediera allergiska reaktioner. MaR1 accelererade vävnadsregenerering i experimentellt skadade planariamaskar . I synnerhet ökar det frekvensen av att huvudet återkommer hos halshuggna maskar. Och MaR1 minskade neuropatisk smärta i en musmodell genom att hämma en neuronjonkanal, TRPV1 , och därigenom blockera capsaicin-inducerade inåtgående strömmar och neuronexcitation.
Mar2 besitter åtminstone några av de aktiviteter som tillskrivs MaR1. Det förbättrar human makrofagfagocytos av partiklar och efferocytos av apoptotiska humana neutrofiler och minskar neutrofilinfiltration i möss inflammerade bukhinna. Dess krafter i att producera dessa svar liknar de hos MaR1.
13( S ),14( S )-epoxi-maresin hämmar produktionen av arakidonsyrametaboliten , Leukotriene B4 (LTB4 ) , genom att direkt inaktivera enzymet Leukotriene-A4 hydrolas , som omvandlar LTB4- prekursorn , Leukotriene A4 , till LTB4 ; denna effekt kan bidra till upplösningen av inflammatoriska svar genom att minska produktionen av den proinflammatoriska mediatorn, LTB 4 .
Klinisk relevans
Studier visar att maresinerna hämmar vissa pro-inflammatoriska funktioner i mänskliga neutrofiler och makrofager in vitro, att MaR1 och Mar2 minskar inträngningen av blodneutrofiler i det inflammerade bukhinnan i en musmodell, och att Mar1 främjar upplösningen av allergisk lunginflammation i en musmodell samt sårläkning i planaria maskmodell. Dessa studier har ännu inte översatts till mänsklig fysiologi eller patologi. Det noteras att MaR1 är detekterbar i ledvätskan hos patienter med reumatoid artrit. Det noteras också att makrofager som erhållits genom odling av monocyter som isolerats från blodet från patienter med lokaliserad aggressiv parodontit har minskade nivåer av 12-lipoxygenas och MaR1 samt minskad fagocytos och dödande av de parodontala patogena bakterierna, Porphyromonas gingivalis och Aggregatibacter actitinomycet ; de senare funktionella defekterna förbättrades genom att behandla cellerna med MaR1. MaR1 minskade också inflammation i en musmodell av multipel skleros.
Ytterligare studier behövs för att avgöra om maresiner spelar en funktionell roll för att lösa inflammation, främja sårläkning eller begränsa neuropatisk smärta och/eller om maresiner eller deras metabolism-resistenta analoger är kliniskt användbara vid behandling av de senare tillstånden.