Prostaglandin DP 1 receptor

PTGDR-
identifierare
, AS1, ASRT1, DP, DP1, PTGDR1, prostaglandin D2-receptor (DP), prostaglandin D2-receptor
Externa ID :n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Prostaglandin D2 - receptorn 1 (DPi ) , en G - proteinkopplad receptor som kodas av PTGDR1 -genen (även kallad PTGDR ), är i första hand en receptor för prostaglandin D2 ( PGD2 ). Receptorn är en medlem av prostaglandinreceptorerna som tillhör underfamiljen A14 av rhodopsinliknande receptorer. Aktivering av DP1 av PGD2 eller andra besläktade receptorligander är associerad med en mängd olika fysiologiska och patologiska svar i djurmodeller.

Gen

PTGDR1 - genen är lokaliserad på kromosom 14 vid position q22.1, (dvs. 14q22.1), ett kromosomalt lokus associerat med astma och andra allergiska störningar. PTGDR1 , som består av 4 introner och 5 exoner , kodar för ett ~44 kilodalton protein men också flera alternativa splitsade transkriptvarianter ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5729 ).

Uttryck

DP1 uttrycks primärt av celler som är involverade i att mediera allergiska och inflammatoriska reaktioner, t.ex. mastceller från mänskliga och gnagare , basofiler och eosinofiler , Th2-celler och dendritiska celler , och av celler som bidrar till dessa reaktioner, dvs. humana och/eller gnagares luftvägsepitelceller , vaskulärt endotel , slemutsöndrande bägareceller i näsans och tjocktarmsslemhinnan och serösa körtelceller i näsan. DP1-protein uttrycks i möss placenta och testiklar och mRNA -transkript har också detekterats i hjärnhinnorna i mushjärnan genom flera rapporter och, genom enstaka rapporter, i råttans hjärnhinnor samt musthalamus , hippocampus , cerebellum , hjärnstammen och näthinnan.

Ligander

Aktiverande ligander

PGD2 binder till och aktiverar DP1 vid koncentrationer i intervallet 0,5 till 1 nanomolärt . Relativa styrkor för att binda till och aktivera DP1 för följande prostanoider är: PGD2>> PGE2 > Prostaglandin F2alpha > PGI2 = tromboxan A2 , där PGD2 är mer än 100 gånger mer potent än PGE2 när det gäller att binda till och stimulera DP1. ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=338 ). PDJ2, Δ12-PDJ2 och 15-deoxi-Δ12,14-PGJ2, som snabbt bildas in vitro och in vivo som icke-enzymatiska omarrangemang av PGD2 (se cyklopentenonprostaglandiner ), binder också till och aktiverar DP1, varvid PDJ2 gör det nästan lika effektivt som PDG2 och de två senare PGJs gör det 100 gånger och 300 gånger mindre potent än PDG2. Andra föreningar, t.ex. L-644,698, BW 245C, BW A868C och ZK 110841, har syntetiserats, befunnits vara ungefär lika potenta som PGD2 när det gäller att binda till och stimulera DP1, och används för att studera denna receptors funktion. Läkemedlet Treprostinil är en högaffinitetsligand för och potent aktivator av inte bara DP1 utan även två andra prostanoidreceptorer, EP2 och IP .

Hämmande ligander

Asapiprant (S-555739) och Laropiprant är selektiva receptorantagonister av DP1 medan Vidupiprant är en receptorantagonist för både DP1 och DP2.

Mekanismer för cellaktivering

Bland de 8 humana prostanoidreceptorerna är DP1, tillsammans med IP , EP2 och EP4 , klassificerade som avslappnande prostanoidreceptorer; var och en, inklusive DP1, är en G-proteinkopplad receptor som fungerar genom att aktivera GS-proteiner som i sin tur höjer cellulära cAMP- nivåer och därigenom mobiliserar cykliska adenosinmonofosfataktiverade cellsignaleringsvägar som reglerar cellfunktionen . DP1-aktivering orsakar också mobilisering av kalcium i HEK293-celler transfekterade med denna receptor. Det gör det genom en mekanism som är oberoende av Inositoltrisfosfatsignalering ; Ligandaktiverad DP1 mobiliserar också G-proteinkopplat receptorkinas 2 (GRK2, även känd som β-adrenerg receptorkinas 2 [BARK1]) och arrestin 2 (även känd som Arrestin beta 1 [ARRB1]). Dessa medel verkar för att koppla bort DP1 från dess G-proteiner och att internalisera i en process som begränsar DP1:s cellaktiveringslivslängd i en process som kallas homolog desensibilisering . Aktivering av proteinkinas Cs utlöser likaså DP1 att koppla från G-proteiner och internalisera även om det i modellstudier inte har visats att DP1 orsakar aktivering av PKC (se Proteinkinas C#Function ).

Aktiviteter

Allergi

Vävnadsstudier

Studier på såväl mus- som mänskliga vävnader och celler visar att DP1-stimulering har många pro-allergiska effekter. DP1-aktivering blockerar produktionen av interleukin 12 av dendritiska celler ; detta påverkar utvecklingen av naiva T-lymfocyter till Th-2 snarare än Th-1-hjälparceller och främjar därigenom allergiska snarare än icke-allergiska inflammatoriska svar (se T-hjälparcell#Th1/Th2-modellen för T-hjälparceller och T-hjälparcell#Begränsningar till Th1/Th2-modellen DH1-aktivering främjar också allergiska reaktioner genom att undertrycka funktionen hos naturliga mördarceller , förlänga överlevnaden av eosinofiler och stimulera mognaden av dermala mastceller .

Djurstudier

Studier av experimentellt inducerade allergiska svar hos djur implicerar ytterligare DP1 i allergi. DP1 -genknockout och/eller DP1-hämning av receptorantagonister minskar markant luftvägsinflammation, obstruktion, överkänslighet och pro-allergisk cytokin- och kemokinproduktion i en musmodell av ovalbumin-inducerad astma samt allergiska symtom i en marsvinsmodell av allergisk konjunktivit rinit och astma. Administrering av PGD2 i huden på råttor eller i ögonen på kaniner orsakar lokala symptom på allergi. Dessa svar anses, men ännu inte bevisade, förmedlas av DP1-aktivering. I motsats till dessa resultat aktiverade aktivering av DP1 genom intratrachael administrering av en selektiv DP1-aktivator DP1 på dendritiska celler för att undertrycka allergisk inflammation i luftvägarna genom att öka antalet Foxp3+ CD4+ regulatoriska T- celler . Dessutom minskar DP1-aktivering eosinofili vid allergisk inflammation och blockerar antigenpresenterande langerhanscellfunktion hos möss. Dessa resultat tyder på att DP1 kan främja eller undertrycka allergiska reaktioner beroende på den testade djurmodellen och, kanske, vilken typ av allergisk reaktion som undersökts.

Människostudier

Allergeninhalationsutmaning hos människor ger höjningar av PGD2-nivåerna i deras bronkoalveolära sköljvätskor . Vidare producerar administrering av PGD2 i näsan eller huden hos frivilliga försökspersoner lokala symptom på allergi och inandning av PGD2 till astmatiker orsakar sammandragning av luftvägarna såväl som förstärkning av luftvägskonstriktionssvar. Dessa reaktioner, liknande de som producerats i djurstudier, kan förmedlas av DP1.

Centrala nervsystemet

PGD2 är den vanligaste prostanoiden i hjärnan hos människor och andra däggdjur och DP1-receptorer finns på Arachnoid mater trabekulära celler i mus basala framhjärna. PGD2-DP1-vägen är involverad i regleringen av icke- snabb ögonrörelsesömn hos gnagare: infusion av PGD2 i sidoventrikeln på möss eller hjärnan på råttor inducerar en ökning av mängden icke-snabb ögonrörelsesömn i vilda- typ (WT) men inte DP1-brist. Denna sömninduktion verkar involvera den DP1-beroende stimuleringen av adenosinbildning och efterföljande simulering av adenosin A2A-receptorn av adenosin. Hos människor har en genetisk variant av ADA associerad med den minskade metabolismen av adenosin till inosin rapporterats till djupsömn och SWA under sömnen. Dessa studier tyder på att DP1 har en liknande roll i människors sömn.

Pulmonell hypertoni

Pulmonell arteriell hypertension, Who-grupp 1 (se Pulmonell hypertension#Orsaker ), hos människor som vanligtvis behandlas med specifika pulmonella kärlvidgande medel som ökar överlevnaden, såsom prostacyklin I2 (PGI2)-mimetika inklusive Treprostinil , epoprostanol, Iloprost och beraprost . Nyligen genomförda studier finner att DP1 såväl som PGI2-receptorproteinet uttrycks i humana lungartärer och vener; att treprostinil men inte iloprost orsakade lungvenavslappning delvis genom att verka genom DP1 i isolerade humana pulmonella vaskulära preparat; och att effekten av treprostinil på DP1 i humana lungvener kan bidra till dess terapeutiska effektivitet vid primär pulmonell hypertoni.

Fortplantning

Studier på hanmöss indikerar att DP1-aktivering inducerar translokationen av SOX9 in i kärnan och signalerar därigenom för mognad av Sertoli-celler och embryonala gonader . Avbrott i denna DP1-aktiverade krets leder till oordnad mognad av de manliga reproduktionsorganen, såsom kryptorkism (dvs. misslyckande av testiklarnas nedstigning i pungen) hos möss och, det föreslås, kan det också göra det hos människor.

Genomiska studier

Human Genomics- studier har associerat enkelnukleotidpolymorfismvarianter med en ökad förekomst av allergiska sjukdomar. Studier i två olika populationer har replikerat samband mellan -549T>C, -441C>T och -197T>C varianter och en studie i en enda population har associerat -613C>T variationen med ökad förekomst av nasal polypos, astma och /eller aspirinkänslighet ; varianterna -197T>C och -613 C>T var också associerade med ökad förekomst av allergiska reaktioner mot pollen och kvalster. En enda populationsstudie associerade -731A>C-varianten och studier i två olika populationer associerade 6651C>T-varianten med ökad förekomst av astma och/eller bronkial hyperreaktivitet. De inneboende varianterna rs17831675, rs17831682 och rs58004654 (nu kallade rs7709505) har associerats med en ökad förekomst av astma i studier med en enda befolkning. En metaanalas -549 C/T, -441 C/T och -197 C/T fann att av dessa tre varianter gav endast -549 C/T känslighet för astma hos européer och att denna känslighet var begränsad till vuxna.

Se även

Vidare läsning

externa länkar

Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine, som är allmän egendom .

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Prostaglandin_DP1_receptor&oldid=1142729634 "