Pachydermoperiostos

Pachydermoperiostos
Andra namn	Primär hypertrofisk osteoartropati
Specialitet	Reumatologi

Pachydermoperiostosis ( PDP ) är en sällsynt genetisk sjukdom som påverkar både skelett och hud . Andra namn är primär hypertrofisk osteoartropati eller Touraine-Solente-Golés syndrom. Det kännetecknas främst av pachydermi (förtjockning av huden), periostos (överdriven benbildning) och fingerklubbor (svullnad av vävnad med förlust av normal vinkel mellan nagel och nagelbädd).

Denna sjukdom drabbar fler män än kvinnor. Efter debut stabiliseras sjukdomen efter cirka 5–20 år. Liv för PDP-patienter kan vara allvarligt nedsatt. För närvarande är symtomatiska behandlingar NSAID och steroider eller kirurgiska ingrepp.

1868 beskrevs PDP först av Friedreich som "överdriven tillväxt av ben i hela skelettet ". Touraine, Solente och Golé beskrev PDP som den primära formen av bensjukdom hypertrofisk osteoartropati 1935 och särskiljde dess tre kända former.

Symtom

PDP har ett antal synliga tecken. De viktigaste kliniska egenskaperna är: pachydermi (förtjockning och rynkning av huden), rynkningar i ansiktet och hårbotten, periostos (svullnad av periartikulär vävnad och lurvig periosteal ny benbildning av långa ben) och digital klubbning (förstoring av fingertopparna). Andra egenskaper inkluderar överdriven svettning, artralgi och gastrointestinala abnormiteter. En översikt över alla symtom finns i tabell 2.

Tabell 2. Översikt över tecken

Hudens egenskaper	Pachydermi
	Grov hud
	Fet hud
	Eksem
	Tjock hand- och fothud
	Leonine facies
	Furrowing
	Cutis verticis gyrate
	Ökad utsöndring av talg
	Sebborheisk hyperplasi
	Keloidbildning
Benfunktioner	Periostos
	Akroosteolys
	Mylefibros
	Tjock tå- och fingerben
	Utvidgning av benbildning
Klubbning	Digital clubbing
Svettas	Hyperhidros
Ögonfunktioner	Sjunkande ögonlock
	Tjockt stratum corneum
Fogar	Artralgi
	Gemensam utgjutning
Muskler	Muskelbesvär
Hår	Minskat ansiktshår och könshår
Kärl	Perifer vaskulär stas
Gastrointestinal engagemang	Magsår
	Kronisk gastrit
	Crohns sjukdom

Orsak

Den lokalt verkande mediatorn prostaglandin E2 ₍ PGE2 ) spelar en roll i patogenesen av PDP _{. Hos PDP-patienter} observerades höga nivåer av PGE ₂ och minskade nivåer av PGE-M (metaboliten av PGE _{2 ).}

PGE ₂ kan efterlikna aktiviteten hos osteoblaster och osteoklaster (respektive uppbyggnad och nedbrytning av benvävnad). Det är därför aroosteolys och periosteal benbildning kan förklaras av verkan av _PGE2 . Dessutom har PGE ₂ vasodilaterande effekter, vilket är förenligt med förlängd lokal vasodilatation vid digital klubbning.

Förhöjda nivåer av PGE ₂ hos PDP-patienter är associerade med mutationer av HPGD-genen. Dessa patienter visade typiska PDP-symtom som digital klubbning och periostos. HPGD-genen kartläggs på kromosom 4q34 och kodar för enzymet HPGD (15-hydroxiprostaglandindehydrogenas). Detta enzym katalyserar det första steget i nedbrytningen av PGE ₂ och relaterade eikosanoider . Hittills är åtta olika mutationer kända som leder till ett dysfunktionellt HPGD-enzym hos PDP-patienter. _{av dessa mutationer} störs bindningen av substratet PGE2 till HPGD. Som ett resultat av detta kan PGE2 _inte överföras till PGE-M ner och förbli närvarande i höga koncentrationer.

Andra medlares roll

Förutom förhöjda PGE ₂ -nivåer visade studier på patienter med hypertrofisk osteoartropati också ökade plasmanivåer av flera andra mediatorer, såsom Von Willebrand-faktor och vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF). Dessa ämnen kan också ha en roll i PDP- progression och -spridning. I motsats till HPGD-mutationer har misstänkta mutationer för dessa faktorer ännu inte rapporterats.

Von Willebrand-faktor är en markör för trombocyt- och endotelaktivering . Detta tyder på att aktiveringen av endotelceller och blodplättar spelar en viktig roll i patogenesen av PDP. VEGF främjar angiogenes (tillväxt av nya blodkärl ) och differentiering av osteoblaster , vilket kan förklara klubbandet och överdriven fibroblastbildning hos PDP-patienter. Andra mediatorer som hittas i ökade koncentrationer hos PDP-patienter inkluderar osteokalcin , endotelin-1 , b-tromboglobulin , trombocythärledd tillväxtfaktor (PDGF) och epidermal tillväxtfaktor (EGF). Det har ännu inte beskrivits vilken roll dessa medlare har i PDP.

Genetik

Två gener har associerats med detta tillstånd: hydroxiprostaglandin-dehydrogenas 15-(NAD) ( HPGD ) i kromosom 4 (4q34.1) och familjemedlem 2A1 ( SLCO2A1 ) i kromosom 3 (3q22.1-q22, bärare av lösta ämnen). ). Detta syndrom uppstår om båda kopiorna av endera genen är muterade (autosomalt recessivt arv) [

Diagnos

Se även: Lista över radiografiska fynd associerade med kutana tillstånd

Det enklaste sättet att diagnostisera PDP är när pachydermi, fingerklubbor och periostos av de långa benen är närvarande. Ny benbildning under benhinnan kan upptäckas genom röntgenbilder av långa ben. För att diagnostisera PDP måste ofta andra sjukdomar uteslutas. Till exempel, för att utesluta sekundär hypertrofisk osteoartropati, måste alla tecken på kardiovaskulära , lung- , lever- , tarm- och mediastinumsjukdomar saknas. MRT och ultraljud har också karakteristiska fynd.

Hudbiopsi är ett annat sätt att diagnostisera PDP. Det är dock inte en särskilt specifik metod, eftersom andra sjukdomar delar samma hudförändringar med PDP, såsom myxödem och hypotyreos . För att utesluta dessa andra sjukdomar görs hormonstudier. Till exempel bör nivåerna av tyrotropin och tillväxthormon undersökas för att utesluta sköldkörtelakropachi och akromegali. Hudbiopsi hjälper dock till att diagnostisera PDP hos patienter utan hudmanifestationer.

När klubbning observeras är det bra att kontrollera om akrosteolys av distala fingrar är närvarande. Detta är användbart för att diagnostisera PDP, eftersom kombinationen av clubbing och aroosteolys endast finns vid PDP och Cheneys syndrom.

Biomarkörer och mutationsanalys

Eftersom förhöjda PGE ₂ nivåer är korrelerade med PDP, kan urin PGE _{2 vara en användbar} biomarkör för denna sjukdom. Dessutom är HPGD-mutationsanalyser relativt billiga och enkla och kan visa sig vara användbara i tidig utredning hos patienter med oförklarliga klubbar eller barn som uppvisar PDP-liknande egenskaper. Tidiga positiva resultat kan förhindra dyra och långvariga tester för att identifiera patologin .

För uppföljning av PDP-sjukdomsaktivitet kan benbildningsmarkörer såsom TAP, BAP, BGP, carbodyterminal propeptide av typ I procallagen eller NTX spela en viktig roll. Andra biomarkörer som kan övervägas är IL-6 och receptoraktivator av NF-KB-ligand (RANKL), som är associerade med ökad benresorption hos vissa patienter. Ytterligare utredning behövs dock för att bekräfta denna användning av sjukdomsövervakning.

PGE ₂ kan också förhöjas hos patienter med lungcancer och fingerklubbor. Detta kan vara relaterat till förhöjda nivåer av cyklooxygenas -2, ett enzym som är involverat i metabolismen av prostaglandiner. Ett liknande samband har noterats vid cystisk fibros .

Klassificering

PDP är en av de två typerna av hypertrofisk osteoartropati . Det representerar ungefär 5 % av de totala fallen av hypertrofisk artropati. Den andra formen är sekundär hypertrofisk osteoartropati (SHO). SHO har vanligtvis en underliggande sjukdom (såsom hjärt- och lungsjukdomar, maligniteter eller paraneoplastiskt syndrom ). Till skillnad från SHO har PDP ingen underliggande sjukdom eller malignitet.

PDP kan delas in i tre kategorier:

• Den fullständiga formen förekommer i 40% av fallen och kan involvera alla symtom men främst pachydermia, periostos och fingerklubbor. Detta kallas också för den fullskaliga fenotypen .
• Den ofullständiga formen förekommer i 54 % av fallen och kännetecknas av att den främst har effekt på benen och därigenom skelettförändringarna. Dess effekt på huden (som orsakar till exempel pachydermia) är mycket begränsad.
• Frusteformen förekommer endast i 6 % av fallen och är motsatsen till den ofullständiga formen . Mindre skelettförändringar hittas, och mestadels kutana symtom observeras med begränsad periostos.

Orsaken till dessa differentierande patologier är fortfarande okänd.

Behandling

Den effektiva behandlingen för PDP är för närvarande okänd på grund av bristen på kontrollerade data och är till stor del baserad på fallrapporter. Även om HPGD-enzymet sannolikt kommer att vara involverat i patogenesen av PDP, har inga strategier mot denna mutation rapporterats ännu, eftersom det är svårt att ta itu med ett defekt enzym. Genterapi kan vara en lösning på detta, även om detta ännu inte har rapporterats i litteraturen.

Konventionell PDP-läkemedelsbehandling för att minska inflammation och smärta inkluderar NSAID och kortikosteroider. Andra läkemedel som används av PDP-patienter är inriktade på benbildning eller hudmanifestationer. Kirurgisk vård används för att förbättra det kosmetiska utseendet.

Inflammations- och smärtbehandling

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och kortikosteroider används mest vid PDP-behandling. Dessa läkemedel hämmar av cyklooxygenas och därmed prostaglandinsyntesen . Eftersom PGE ₂ sannolikt är involverad i periosteal benbildning och aroosteolys, är det därför som dessa läkemedel kan lindra polyartrit som är associerad med PDP. Dessutom minskar NSAID och kortikosteroider bildandet av inflammatoriska mediatorer, vilket minskar inflammation och smärta. Vid eventuell gastropati är det COX-2-selektiva NSAID etorixocib att föredra.

Infliximab kan minska smärta och artrit i PDP. Det är en monoklonal antikropp som blockerar den biologiska effekten av TNF-α (tumörnekrosfaktor-alfa). TNF-α är ett inflammatoriskt cytokin som finns i höga nivåer i PDP och det är involverat i produktionen av andra inflammatoriska mediatorer som ökar uttrycket av RANKL. RANKL tros öka benresorptionen.

Benbildning och smärtläkemedelsbehandling

Reumatologiska symtom kan förbättras genom behandling med bisfosfonater , såsom pamidronat eller risedronat . Bisfosfonater hämmar osteoklastisk benresorption och minskar därför benombyggnad och lindrar smärtsam polyartrit.

₀ I enstaka fall var tamoxifen effektivt vid PDP-behandling, särskilt för skelett- och ledvärk. Hos PDP-patienter hittades höga nivåer av nukleära receptorer för steroider, vilket var skälet till att använda tamoxifen, en östrogenreceptorantagonist . Tamoxifen och flera av dess metaboliter binder konkurrenskraftigt till östrogenreceptorer på vävnadsmål, vilket producerar ett nukleärt komplex som minskar DNA-syntesen . Celler ackumuleras i G- och Gi- _faser . In vitro -studier visade att tamoxifen verkar som en östrogenagonist på ben och hämmar den resorberande aktiviteten hos osteoklaster (störning av benvävnad).

Hudmanifestationer läkemedelsbehandling

Retinoider används för att förbättra hudmanifestationer. Retinoider kan verka på retinoida nukleära receptorer och därmed reglera transkriptionen . Till exempel isotretinoin , det mest effektiva läkemedlet för att behandla akne , kosmetiska egenskaper genom att inducera apoptos i mänskliga talgkörtlar . Som ett resultat av detta hämmas ökningen av bindväv och hyperplasi av talgkörtlarna. Retinoider minskar också prokollagen- mRNA i fibroblaster, vilket förbättrar pachydermi.

Liksom retinoider kan kolchiciner också förbättra hudmanifestationer. Det kan binda till ändarna av mikrotubuli för att förhindra dess förlängning. Eftersom mikrotubuli är involverad i celldelning , signaltransduktion och reglering av genuttryck , kan kolchicin hämma celldelning och inflammatoriska processer (t.ex. verkning av neutrofiler och leukocyter ). Det föreslås att kolchicin hämmar kemotaktisk aktivitet av leukocyter, vilket leder till minskning av pachydermia.

Användning av botulinumtoxin typ A (BTX-A) förbättrade patienters leoninfacies. BTX-A hämmar frisättningen av acetylkolin som verkar vid den neuromuskulära förbindelsen. Dessutom blockerar den kolinerg överföring till svettkörtlarna och hämmar därför svettutsöndringen . Den exakta mekanismen för att förbättra leonin-ansikten är dock okänd och behöver undersökas ytterligare.

Kirurgisk vård

Förutom läkemedelsbehandlingar finns det många kirurgiska metoder för att förbättra ansiktets utseende. En av dem är ansiktslyftning, tekniskt känd som ansiktsrhytidektomi . Denna metod är en typ av kosmetisk kirurgi som används för att ge ett mer ungdomligt utseende. Det innebär borttagning av överflödig ansiktshud och uppstramning av huden i ansiktet och på halsen. Ett andra alternativ är plastikkirurgi. Detta används också för ögonhängande.

Prognos

Debutåldern är ofta i puberteten. Av de beskrivna fallen led så högt som 80 % av de drabbade individerna av sjukdomen före 18 års ålder. Latos-Bielenska et al. angav att denna andel borde vara lägre, eftersom även en annan form av osteoartropati – familjär idiopatisk osteoartropati (FIO) – beaktades i denna analys.

PDP fortskrider vanligtvis i 5 till 20 år, tills den blir stabil. Den förväntade livslängden kan vara normal, trots att patienter får många funktionella och kosmetiska komplikationer, inklusive begränsad rörelse, neurologiska manifestationer och leonin-ansikter .

Epidemiologi

Utbredning

PDP är en sällsynt genetisk sjukdom. Minst 204 fall av PDP har rapporterats. Den exakta förekomsten och prevalensen av PDP är fortfarande okända. En prevalens på 0,16 % föreslogs av Jajic et Jajic.

Distribution

PDP förekommer oftare hos män än hos kvinnor (förhållande runt 7:1). Dessutom lider män av svårare symtom (se tabell 1). Afroamerikaner drabbas i högre grad.

Tabell 1. Fördelning av olika former av PDP på ​​201 rapporterade drabbade män och kvinnor (167 män och 34 kvinnor).

Form av PDP	Sex
	Män	Kvinnor
Komplett	45 %	18 %
Ofullständig	50 %	71 %
Fruste	5 %	12 %

Ärftlighet

I 25-38 % av fallen har patienterna en familjehistoria av PDP. Det föreslås att den ofullständiga formen och den fullständiga formen ärvs på olika sätt: antingen autosomal dominant nedärvning (som involverar en dominant allel) eller autosomal recessiv nedärvning (som involverar en recessiv allel).

Den autosomalt dominanta modellen för nedärvning med penetrans och variabelt uttryck bekräftas i ungefär hälften av familjerna, associerad med den ofullständiga formen. Av flera familjer är en autosomal recessiv modell för arv känd, associerad med den kompletta formen med mycket allvarligare symtom som involverar led- , ben- och hudegenskaper . Förhållandet män-kvinnor i PDP är snedställt mot män.

Två gener har associerats med detta tillstånd: hydroxiprostaglandin-dehydrogenas 15-(NAD) ( HPGD ) och lösta bärare av organiska anjontransportörer, medlem 2A1/ prostaglandintransportör ( SLCO2A1 ). Den underliggande patofysiologin verkar vara en abnormitet av prostglandin E2 men detaljerna har ännu inte klarlagts.

Samhälle

6 patientorganisationer underlättar stöd till PDP-patienter. 4 av dem finns i Europa (Finland, Frankrike, Grekland och Polen). De andra två finns i Australien och Marocko (Association Marocaine des Génodermatoses).