Galaktosemisk grå starr
| Galaktosemisk grå starr | |
|---|---|
| Specialitet | Oftalmologi |
En galaktosemisk katarakt är grå starr som är förknippad med konsekvenserna av galaktosemi .
Typer
Förekomsten av presenil katarakt, märkbar hos galaktosemiska spädbarn så unga som några dagar gamla, är starkt associerad med två distinkta typer av galaktosemi: GALT-brist och i större utsträckning GALK-brist.
En försämring eller brist på enzymet, galaktos-1-fosfat uridyltransferas (GALT), resulterar i klassisk galaktosemi eller typ I galaktosemi. Klassisk galaktosemi är en sällsynt (1 av 47 000 levande födda), autosomal recessiv sjukdom som ger symtom strax efter födseln när ett barn börjar inta laktos. Symtom inkluderar livshotande sjukdomar som gulsot , hepatosplenomegali (förstorad mjälte och lever), hypoglykemi , njurtubulär dysfunktion, muskelhypotoni (minskad tonus och muskelstyrka), sepsis (närvaro av skadliga bakterier och deras toxiner i vävnader) och katarakt. andra. Prevalensen av grå starr bland klassiska galaktosemiker är markant mindre än bland galaktokinasbristpatienter på grund av de extremt höga nivåerna av galaktitol som finns i de senare. Klassiska galaktosemipatienter uppvisar vanligtvis galaktitolnivåer i urinen på endast 98 till 800 mmol/mol kreatin jämfört med normala nivåer på 2 till 78 mmol/mol kreatin.
Galaktokinas (GALK)-brist, eller typ II galaktosemi, är också en sällsynt (1 av 100 000 levande födda), autosomal recessiv sjukdom som leder till varierande galaktokinasaktivitetsnivåer: allt från hög GALK-effektivitet till oupptäckbart låg GALK-effektivitet. Den tidiga uppkomsten av grå starr är den huvudsakliga kliniska manifestationen av galaktosemi av typ II, troligen på grund av den höga koncentrationen av galaktitol som finns i denna population. GALK-bristpatienter som exponerats för dieter med hög galaktos uppvisar extrema nivåer av galaktitol i blod och urin. Studier på patienter med galaktokinasbrist har visat att nästan två tredjedelar av intagen galaktos kan förklaras av galaktos- och galaktitolnivåer i urinen. Urinnivåerna av galaktitol hos dessa patienter närmar sig 2500 mmol/mol kreatin jämfört med 2 till 78 mmol/mol kreatin hos kontrollpatienter. En minskning av aktiviteten i galaktosmetabolismens tredje stora enzymer, UDP-galaktos-4'-epimeras (GALE), är orsaken till galaktosemi av typ III. GALE-brist är en extremt sällsynt, autosomal recessiv sjukdom som verkar vara vanligast bland den japanska befolkningen (1 av 23 000 levande födda bland den japanska befolkningen). Även om kopplingen mellan GALE-brist och kataraktprevalens verkar vara tvetydig, har experiment på detta ämne genomförts. En nyligen genomförd studie år 2000 i München, Tyskland, analyserade aktivitetsnivåerna för GALE-enzymet i olika vävnader och celler hos patienter med grå starr. Experimentet drog slutsatsen att medan patienter med grå starr sällan uppvisade en akut minskning av GALE-aktivitet i blodkroppar , "så var GALE-aktiviteten i linsen hos kataraktpatienter signifikant minskad". Studiens resultat visas nedan. Den extrema minskningen av GALE-aktivitet i linsen hos kataraktpatienter verkar tyda på ett obestridligt samband mellan galaktosemi av typ III och utveckling av katarakt.
Galaktosemi
Galaktosemi är en av de mest mystiska av de hårt undersökta metabola sjukdomarna. Det är en ärftlig sjukdom som resulterar i en defekt i, eller frånvaro av, galaktosmetaboliserande enzymer. Detta medfödda fel gör att kroppen inte kan metabolisera galaktos, vilket gör att giftiga nivåer av galaktos kan byggas upp i människokroppens blod, celler och vävnader. Även om behandling för galaktosemiska spädbarn är en strikt galaktosfri diet, kan endogen (intern) produktion av galaktos orsaka symtom som långvarig sjuklighet, presenil utveckling av grå starr, njursvikt, cirros och kognitiva , neurologiska och kvinnliga reproduktionskomplikationer. Galaktosemi brukade förväxlas med diabetes på grund av närvaron av socker i en patients urin. Emellertid har screeningframsteg gjort det möjligt att fastställa den exakta identiteten av dessa sockerarter, och därigenom skilja galaktosemi från diabetes.
Mekanism
En grå starr är en opacitet som utvecklas i ögats kristallina lins . Ordet grå starr betyder bokstavligen "vattenridå" eller "vattenfall" eftersom snabbt rinnande vatten blir vitt, så termen kan ha använts metaforiskt för att beskriva det liknande utseendet mellan mogna okulära opaciteter och vattenfall. Mekanismen genom vilken galaktosemi orsakar grå starr är inte väl förstått, men ämnet har behandlats av forskare i decennier, särskilt av ögonläkarna, Jonas S. Friedenwald och Jin H. Kinoshita. Genom denna kollektiva ansträngning har en allmän mekanism för galaktosemis orsak till presenil katarakt kommit i form.
Galactitols skadliga inverkan
Vid galaktosemisk grå starr uppstår osmotisk svullnad av linsepitelcellerna (LEC) . Osmos är förflyttning av vatten från områden med låg partikelkoncentration till områden med hög partikelkoncentration, för att skapa jämvikt. Forskare drog slutsatsen att denna osmotiska svullnad måste vara resultatet av en ansamling av onormala metaboliter eller elektrolyter i linsen. Ruth van Heyningen var den första som upptäckte att linsens retention av dulcitol, synonymt med galaktitol, framkallar denna osmotiska svullnad i galaktosemisk grå starr. Galaktoskoncentrationen måste dock vara ganska hög innan enzymet, aldosreduktas, kommer att omvandla betydande mängder av sockret till sin galaktitolform. Som det visar sig är linsen en gynnsam plats för galaktosackumulering. Linsen fosforylerar galaktos i en relativt långsam takt i jämförelse med andra vävnader. Denna faktor, i kombination med den låga aktiviteten hos galaktosmetaboliserande enzymer hos galaktosemiska patienter, möjliggör ackumulering av galaktos i linsen. Aldosreduktas kan doppa i denna galaktosreservoar och syntetisera betydande mängder galaktitol. Som nämnts ovan är galaktitol inte ett lämpligt substrat för enzymet polyoldehydrogenas, som katalyserar nästa steg i kolhydraternas metaboliska cykel. Sålunda börjar sockeralkoholen ackumuleras i linsen.
Påföljande osmotiskt tryck
När galaktitolkoncentrationen ökar i linsen skapas en hyperton miljö. Osmos gynnar rörelsen av vatten in i linsfibrerna för att minska den höga osmolariteten. Figurerna 2 och 3 visar hur vattenkoncentrationen ökar när galaktitolkoncentrationen ökar inuti linsen hos galaktosemiska djur som får en galaktosdiet. Denna osmotiska rörelse resulterar i slutändan i att linsfibrerna sväller tills de spricker. Vakuoler uppstår där en betydande mängd osmotisk upplösning av fiber har ägt rum. Det som finns kvar är interfibrillära klyftor fyllda med utfällda proteiner: manifestationen av grå starr. Friedenwald kunde visa att perifera linsfibrer alltid löses upp före fibrer vid linsens ekvatorialområde. Denna observation har också bekräftats av nyare experiment, men är fortfarande oförklarad. Progressionen av galaktosemisk katarakt är generellt uppdelad i tre stadier; initial vakuolär, sen vakuolär och nukleär katarakt. Bildandet av en mogen, nukleär, grumlig galaktosmisk katarakt uppstår vanligtvis 14 till 15 dagar efter starten av galaktosdieten. Fig. 6 visar de tre stadierna av galaktosemisk katarakt med deras respektive förändringar i linshydrering.
Förändringar i linsen som åtföljer galaktitolackumulering och osmotisk svullnad
När kataraktbildningen fortskrider på grund av galaktitolsyntes och efterföljande osmotisk svullnad sker förändringar i linsens epitelceller. Till exempel, när kaninlinser placeras i höggalaktosmedier, observeras en nästan 40 % minskning av linsens aminosyranivåer , tillsammans med betydande ATP-reduktion också. Forskare teoretiserade att denna minskning av aminosyra- och ATP-nivåer under kataraktbildning är ett resultat av osmotisk svullnad. För att testa denna teori placerade Kinoshita kaninlinser i en hög galaktosmiljö, men hämmade den osmotiska svullnaden genom att ständigt reglera galaktos- och galaktitolkoncentrationerna. Resultaten visar att aminosyranivåerna förblev relativt konstanta och i vissa fall till och med ökade.
Från dessa experiment verkar det således som om förlusten av aminosyror i linsen när den exponeras för galaktos främst beror på den osmotiska svullnaden av linsen som orsakas av retention av dulcitol [galaktitol].
Galaktosemiska patienter kommer också att uppvisa aminosyrauri och galaktitoluri (överdrivna nivåer av aminosyror och galaktitol i urinen).
Osmotisk svullnad av linsen är också ansvarig för en minskning av elektrolytkoncentrationen under det initiala vakuolära stadiet av galaktosemisk katarakt. Vattnet som osmotiskt strömmar in i linsfibrerna åtföljs inte av joner som Na + , K + och Cl − , och därför späds elektrolytkoncentrationen inuti linsen helt enkelt ut av inflödet av vatten. Nettokoncentrationen av de individuella jonerna förändras dock inte under det initiala vakuolära steget. I fig. 7, notera minskningen av elektrolytkoncentrationen på grund av osmotisk svullnad under det initiala vakuolära stadiet av galaktosemisk katarakt. Men när man jämför det med jonernas torrvikt , notera att det inte finns någon förändring i individuell jonkoncentration i detta skede. Kinoshitas experiment visade dock en anmärkningsvärd uppgång i elektrolytkoncentrationen mot de senare stadierna av den galaktosemiska grå starr och i det nukleära stadiet i synnerhet. Denna observation tycks förklaras av den kontinuerliga ökningen av linspermeabiliteten på grund av den osmotiska svullnaden från galaktitolackumulering. Katjon- och anjonfördelningen blir oberäknelig, med N +- och Cl −- koncentrationer som ökar medan K + -koncentrationen minskar som ses i figurerna 8 och 9. Forskare har postulerat att när den grå starrlinsen förlorar sin förmåga att upprätthålla homeostas, ökar elektrolytkoncentrationen så småningom i linsen , vilket ytterligare uppmuntrar osmotisk rörelse av vatten in i linsfibrerna, vilket ökar linsens permeabilitet ännu mer. Denna skadliga cykel kan spela en avgörande roll för att påskynda brottet av linsfibrer under det mest avancerade nukleära stadiet av galaktosemisk katarakt.
Diagnos
Behandling
Galaktosemiska spädbarn uppvisar kliniska symtom bara dagar efter starten av en galaktosdiet. De inkluderar matsvårigheter, diarré , letargi, hypotoni, gulsot, grå starr och hepatomegali (förstorad lever). Om den inte behandlas omedelbart, och många gånger även med behandling, allvarliga mentala brister , verbal dyspraxi (svårigheter), motoriska abnormiteter och reproduktionskomplikationer uppstå. Den mest effektiva behandlingen för många av de initiala symptomen är fullständigt avlägsnande av galaktos från kosten. Bröstmjölk och komjölk bör ersättas med sojaalternativ. Spädbarnsmjölksersättning baserad på kaseinhydrolysat och dextrinmaltos som kolhydratkälla kan också användas för initial behandling, men är fortfarande hög i galaktos. Orsaken till långvariga komplikationer trots ett avbrott i galaktosdieten är vagt förstått. Det har dock föreslagits att endogen (intern) produktion av galaktos kan vara orsaken.
Behandlingen av galaktosemisk katarakt skiljer sig inte från allmän galaktosemibehandling. Faktum är att galaktosemisk grå starr är ett av de få symtomen som faktiskt är reversibel. Spädbarn bör omedelbart avlägsnas från en galaktosdiet när symtom uppträder, och grå starr ska försvinna och synbarheten ska återgå till det normala. Aldosreduktashämmare, såsom sorbinil , har också visat sig lovande för att förebygga och vända galaktosemisk grå starr. AR-hämmare hindrar aldosreduktas från att syntetisera galaktitol i linsen och begränsar därmed den osmotiska svullnaden av linsfibrerna. Andra AR-hämmare inkluderar ättiksyraföreningarna zopolrestat, tolrestat, alrestatin och epalrestat. Många av dessa föreningar har inte varit framgångsrika i kliniska prövningar på grund av ogynnsamma farmokinetiska egenskaper, otillräcklig effekt och effektivitet och toxiska biverkningar . Tester på sådana läkemedelsbehandlingar fortsätter för att fastställa potentiella långtidskomplikationer och för en mer detaljerad mekanism för hur AR-hämmare förhindrar och vänder galaktosemisk katarakt.
Forskning
Även om framstegen har gått långsamt under årtionden av forskning tillägnad galaktosemisk katarakt, har några anmärkningsvärda tillägg gjorts. Under 2006 undersökte Michael L. Mulhern och kollegor ytterligare effekterna av den osmotiska svullnaden på utvecklingen av galaktosemisk katarakt. Experimenten baserades på systematisk observation av råttor som fick en 50 % galaktosdiet. Enligt Mulhern, 7 till 9 dagar efter starten av galaktosdieten, verkade linserna hydratiserade och mycket vakuolerade. Linsfibrer blev flytande efter nio dagars diet, och bildning av nukleär katarakt uppstod efter 15 dagars diet.
Experimentet kom fram till det
Apoptos i linsepitelceller (LEC) är kopplad till kataraktbildning.
I huvudsak antydde studien att mekanismen som beskrivs av Friedenwald och Kinoshita, som fokuserar på osmotisk svullnad av linsfibrerna, bara är början i en kaskad av händelser som orsakar och fortskrider galaktosemisk katarakt. Mulhern fastställde att osmotisk svullnad faktiskt är en kataraktogen stressfaktor som leder till LEC-apoptos. Detta beror på att osmotisk svallning av linsfibrer avsevärt belastar LEC endoplasmatiska retikuler. Eftersom det endoplasmatiska retikulumet är den huvudsakliga platsen för proteinsyntes , kan stressfaktorer på ER orsaka att proteiner blir felveckade. Den efterföljande ackumuleringen av felveckade proteiner i ER aktiverar det oveckade proteinsvaret (UPR) i LEC. I överensstämmelse observerades det senare på galaktosemiska jästmodeller, aktiveringen av UPR vid galaktosbehandling. UPR initierar apoptos, eller celldöd , genom olika mekanismer, varav en är frisättningen av reaktiva syrearter (ROS). Sålunda, enligt nya fynd, spelar osmotisk svullnad, UPR, oxidativ skada och den resulterande LEC-apoptos alla nyckelroller i uppkomsten och progressionen av galaktosemisk katarakt. Andra studier hävdar att den oxidativa skadan i LEC är mindre ett resultat av frisättningen av ROS och mer på grund av konkurrensen mellan aldosreduktas och glutationreduktas om nikotinamidadenindinukleotidfosfat ( NADPH ). Aldosreduktas kräver NADPH för reduktion av galaktos till galaktitol, medan glutationreduktas använder NADPH för att reducera glutationdisulfid (GSSG) till sin sulfhydrylform, GSH. GSH är en viktig cellulär antioxidant. Därför är exakt vilka nyckelroller som är för dessa kataraktogena faktorer ännu inte helt förstådd eller överens om av forskarna. Nyligen har det visat sig att intaget av mjölk (laktos och galaktos) i människans kost inte verkar vara en orsak till grå starr.