En gen–ett enzymhypotes

en gen-ett enzym är idén att gener verkar genom produktion av enzymer , där varje gen är ansvarig för att producera ett enda enzym som i sin tur påverkar ett enda steg i en metabolisk väg . Konceptet föreslogs av George Beadle och Edward Tatum i en inflytelserik artikel från 1941 om genetiska mutationer i mögeln Neurospora crassa , och kallades därefter "en gen-ett enzymhypotes" av deras samarbetspartner Norman Horowitz . 2004 påminde Horowitz att "dessa experiment grundade vetenskapen om vad Beadle och Tatum kallade 'biokemisk genetik'. I själva verket visade de sig vara öppningspistolen i det som blev molekylär genetik och all utveckling som har följt av det." Utvecklingen av hypotesen en gen–ett enzym anses ofta vara det första signifikanta resultatet i vad som kom att kallas molekylärbiologi . Även om den har varit extremt inflytelserik, erkändes hypotesen kort efter dess förslag att vara en överförenkling . Även den efterföljande omformuleringen av hypotesen "en gen–en polypeptid" anses nu vara för enkel för att beskriva förhållandet mellan gener och proteiner.

Ursprung

Omnämnande av Beadle och Tatums Nobelpris 1958 på monumentet vid American Museum of Natural History i New York City .

Även om vissa fall av fel i metabolism efter Mendelska arvsmönster var kända tidigare, med början med 1902 identifieringen av alkaptonuria av alkaptonuria av Archibald Garrod som en mendelsk recessiv egenskap, kunde genetik för det mesta inte tillämpas på metabolism under slutet av 1930-talet. Ett annat av undantagen var arbetet av Boris Ephrussi och George Beadle, två genetiker som arbetar med ögonfärgspigmenten från Drosophila melanogaster- fruktflugor i Caltech -laboratoriet hos Thomas Hunt Morgan . I mitten av 1930-talet fann de att gener som påverkade ögonfärgen verkade vara serieberoende, och att de normala röda ögonen hos Drosophila var resultatet av pigment som gick igenom en serie transformationer; genmutationer av olika ögonfärg störde transformationerna vid olika punkter i serien. Således resonerade Beadle att varje gen var ansvarig för ett enzym som verkar i den metaboliska vägen för pigmentsyntes. Men eftersom det var en relativt ytlig väg snarare än en som delas brett av olika organismer, var lite känt om de biokemiska detaljerna i fruktflugans ögonpigmentmetabolism. Att studera den vägen mer i detalj krävde att man isolerade pigment från flugornas ögon, en extremt tråkig process.

Efter att ha flyttat till Stanford University 1937 började Beadle arbeta med biokemisten Edward Tatum för att isolera flugögonpigmenten. Efter viss framgång med detta tillvägagångssätt – de identifierade ett av de mellanliggande pigmenten kort efter att en annan forskare, Adolf Butenandt , slog dem till upptäckten – bytte Beadle och Tatum sitt fokus till en organism som gjorde genetiska studier av biokemiska egenskaper mycket lättare: brödmögeln Neurospora crassa , som nyligen utsatts för genetisk forskning av en av Thomas Hunt Morgans forskare, Carl C. Lingegren. Neurospora hade flera fördelar: det krävde ett enkelt tillväxtmedium , det växte snabbt och på grund av produktionen av ascosporer under reproduktion var det lätt att isolera genetiska mutanter för analys. De producerade mutationer genom att exponera svampen för röntgenstrålar och identifierade sedan stammar som hade metaboliska defekter genom att variera tillväxtmediet. Detta arbete av Beadle och Tatum ledde nästan på en gång till en viktig generalisering. Detta var att de flesta mutanter som inte kan växa på minimalt medium men som kan växa på "komplett" medium var och en kräver tillsats av endast ett särskilt tillskott för tillväxt på minimalt medium. Om syntesen av ett visst näringsämne (såsom en aminosyra eller vitamin ) stördes av mutation, kunde den mutantstammen odlas genom att tillsätta det nödvändiga näringsämnet till mediet. Detta fynd antydde att de flesta mutationer endast påverkade en enda metabolisk väg. Ytterligare bevis som erhölls strax efter de första fynden tenderade att visa att i allmänhet bara ett enda steg i vägen blockeras. Efter deras första rapport om tre sådana auxotrofa mutanter 1941, använde Beadle och Tatum denna metod för att skapa serier av besläktade mutanter och bestämde i vilken ordning aminosyror och några andra metaboliter syntetiserades i flera metabola vägar. Den uppenbara slutsatsen från dessa experiment var att varje genmutation påverkar aktiviteten hos ett enda enzym. Detta ledde direkt till hypotesen en gen-ett enzym, som, med vissa kvalifikationer och förfinningar, har förblivit i huvudsak giltig till idag. Som erinrats av Horowitz et al., visade arbetet av Beadle och Tatum också att gener har en väsentlig roll i biosynteser. Vid tiden för experimenten (1941) trodde icke-genetiker fortfarande i allmänhet att generna endast styrde triviala biologiska egenskaper, såsom ögonfärg och borstarrangemang hos fruktflugor, medan grundläggande biokemi bestämdes i cytoplasman genom okända processer. Många respekterade genetiker tyckte också att genverkan var alldeles för komplicerad för att kunna lösas med något enkelt experiment. Således åstadkom Beadle och Tatum en fundamental revolution i vår förståelse av genetik, för vilken de tilldelades ett Nobelpris i fysiologi eller medicin 1958.

Neurosporas näringsmutanter visade sig också ha praktiska tillämpningar; i ett av de tidiga, om än indirekta, exemplen på militär finansiering av vetenskap inom de biologiska vetenskaperna, fick Beadle ytterligare forskningsfinansiering (från Rockefeller Foundation och en sammanslutning av tillverkare av militära ransoner) för att utveckla stammar som kunde användas för att analysera näringsämnet innehåll av livsmedel, för att säkerställa tillräcklig näring för trupperna under andra världskriget .

Hypotesen och alternativa tolkningar

I sin första Neurospora- tidning, publicerad i november 15, 1941, upplagan av Proceedings of the National Academy of Sciences , noterade Beadle och Tatum att det var "fullständigt hållbart att anta att dessa gener som själva är en del av systemet, kontrollerar eller reglera specifika reaktioner i systemet antingen genom att agera direkt som enzymer eller genom att bestämma enzymernas specificiteter", en idé som hade föreslagits, men med begränsat experimentellt stöd, så tidigt som 1917; de erbjöd nya bevis för att stödja den uppfattningen och skisserade ett forskningsprogram som skulle göra det möjligt att utforska det mer fullständigt. År 1945 hade Beadle, Tatum och andra, som arbetade med Neurospora och andra modellorganismer såsom E. coli , producerat betydande experimentella bevis för att varje steg i en metabolisk väg kontrolleras av en enda gen. I en recension från 1945 föreslog Beadle att "genen kan visualiseras som att styra den slutliga konfigurationen av en proteinmolekyl och därmed bestämma dess specificitet." Han hävdade också att "av ekonomiska skäl i evolutionsprocessen kan man förvänta sig att med några få undantag den slutliga specificiteten för ett visst enzym skulle påtvingas endast en gen." Vid den tiden ansågs gener allmänt bestå av proteiner eller nukleoproteiner (även om Avery–MacLeod–McCarty-experimentet och relaterat arbete började tvivla på den idén). Den föreslagna kopplingen mellan en enda gen och ett enda proteinenzym överlevde dock proteinteorin om genstruktur. I en tidning från 1948 kallade Norman Horowitz konceptet för "en gen–ett enzymhypotes".

Även om den var inflytelserik, var hypotesen en gen-ett enzym inte oomtvistad. Bland annat Max Delbrück skeptisk att endast ett enda enzym faktiskt var involverat i varje steg längs metabola vägar. För många som accepterade resultaten stärkte det kopplingen mellan gener och enzymer, så att vissa biokemister trodde att gener var enzymer; detta överensstämde med annat arbete, såsom studier av reproduktionen av tobaksmosaikvirus (som var känt för att ha ärftliga variationer och som följde samma mönster av autokatalys som många enzymatiska reaktioner) och kristalliseringen av det viruset som ett till synes rent protein. I början av 1950-talet beundrades Neurospora-fynden allmänt, men den rådande uppfattningen 1951 var att slutsatsen Beadle hade dragit av dem var en stor förenkling. Beadle skrev 1966 att efter att ha läst 1951 Cold Spring Harbor Symposium on Genes and Mutations fick han intrycket att anhängare av hypotesen en gen – ett enzym "kunde räknas på ena handens fingrar med ett par fingrar över. .” I början av 1950-talet ansåg de flesta biokemister och genetiker DNA som den mest sannolika kandidaten för den fysiska basen för genen, och hypotesen om en gen-ett enzym omtolkades därefter.

En gen – en polypeptid

Genom att tillskriva gener en instruktionsroll gav Beadle och Tatum implicit gener en informationsförmåga. Denna insikt gav grunden för konceptet med en genetisk kod. Det var dock inte förrän experimenten utfördes som visade att DNA var det genetiska materialet, att proteiner består av en definierad linjär sekvens av aminosyror och att DNA-strukturen innehöll en linjär sekvens av baspar, fanns det en tydlig grund för att lösa genetisk kod.

I början av 1950-talet gjorde framsteg inom biokemisk genetik - delvis sporrad av den ursprungliga hypotesen - att hypotesen en gen-ett enzym verkade mycket osannolik (åtminstone i sin ursprungliga form). Med början 1957 Vernon Ingram och andra genom elektrofores och 2D-kromatografi att genetiska variationer i proteiner (som sicklecellshemoglobin ) kunde begränsas till skillnader i bara en enda polypeptidkedja i ett multimert protein , vilket leder till en "en gen-en polypeptid"-hypotesen istället. Enligt genetikern Rowland H. Davis, "Senast 1958 – ja, till och med 1948 – var en gen, ett enzym inte längre en hypotes som resolut skulle försvaras, det var helt enkelt namnet på ett forskningsprogram."

För närvarande kan inte perspektivet en gen-en polypeptid redogöra för de olika splitsade versionerna i många eukaryota organismer som använder en spliceosom för att individuellt framställa ett RNA-transkript beroende på de olika inter- och intracellulära miljösignalerna. Denna skarvning upptäcktes 1977 av Phillip Sharp och Richard J. Roberts

Möjlig förväntan på Beadle och Tatums resultat

Historikern Jan Sapp har studerat kontroversen med avseende på den tyske genetikern Franz Moewus , som, som några ledande genetiker på 1940- och 50-talen hävdade, genererade liknande resultat innan Beadle och Tatums hyllade arbete 1941. Moewus arbetade på algen Chlamydomonas och publicerade på 1930-talet resultat som visade att olika gener var ansvariga för olika enzymatiska reaktioner i produktionen av hormoner som styrde organismens reproduktion. Men som Sapp skickligt beskriver, ifrågasattes dessa resultat av andra som fann data "för bra för att vara sant" statistiskt, och resultaten kunde inte replikeras.

Se även

  •   Fruton JS (1999). Proteiner, enzymer, gener: samspelet mellan kemi och biologi . New Haven: Yale University Press . ISBN 0-300-07608-8 .
  •   Kay LE (1993). The Molecular Vision of Life: Caltech, The Rockefeller Foundation, and the Rise of the New Biology . New York: Oxford University Press . ISBN 0-19-511143-5 .
  •   Morange M (1998). En historia om molekylärbiologi . Cobb M (övers.). Cambridge: Harvard University Press . ISBN 0-674-39855-6 .

Vidare läsning

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=One_gene–one_enzyme_hypothesis&oldid=1124818615 "