AMPA-receptor positiv allosterisk modulator
AMPA-receptorpositiva allosteriska modulatorer är positiva allosteriska modulatorer (PAM) av AMPA -receptorn (AMPR), en typ av jonotropisk glutamatreceptor som förmedlar den snabbaste synaptiska neurotransmissionen i det centrala nervsystemet .
Medicinska tillämpningar
AMPAR PAMs har kognition- och minneshöjande och antidepressiva -liknande effekter i prekliniska modeller och har potentiella medicinska tillämpningar vid behandling av kognitiv funktionsnedsättning (t.ex. kognitiva symtom vid schizofreni , mild kognitiv funktionsnedsättning ), demens (t.ex. Alzheimers sjukdom ), depression och för andra indikationer. De kan i stora drag delas in i potentiatorer med låg effekt och hög effekt, med potentiatorer med hög effekt som kan producera jämförelsevis mer robusta ökningar av AMPAR-aktivering. AMPAR PAMs med hög effekt kan dock orsaka motorisk koordinationsstörningar , kramper och neurotoxicitet vid tillräckligt höga doser, på samma sätt som ortostera AMPAR-aktivatorer (dvs. aktiva agonister /glutamatställena ).
AMPAR är en av de mest uttryckta receptorerna i hjärnan och är ansvarig för majoriteten av snabba excitatoriska aminosyraneurotransmissioner i det centrala nervsystemet ( CNS) . Med tanke på den breda effekten av AMPAR i CNS är det svårt att selektivt rikta in AMPAR involverade i sjukdomar, och man tror att global förbättring av AMPAR kan vara associerad med en oacceptabel nivå av toxicitet . Av denna anledning har tvivel ställts om genomförbarheten av AMPAR-aktivatorer för användning inom medicin. Emellertid kan låga doser av AMPAR-aktivatorer ändå vara användbara, och AMPAR PAM, som, till skillnad från agonister, visar selektivitet för AMPAR-subpopulationer av olika subenhetskompositioner, kan ha större potential för medicinska tillämpningar.
Farmakologi
AMPAR PAM binder till ett eller flera allosteriska ställen på AMPAR-komplexet och potentierar receptorn. Till skillnad från AMPAR-aktivatorer med ortosteriskt (aktivt/glutamat)-ställe, även kända som AMPAR-agonister, förstärker AMPAR-PAM endast AMPAR-signalering i närvaro av glutamat och aktiverar därför inte receptorn direkt/själv. Dessutom, medan AMPAR-agonister aktiverar alla AMPAR, kan AMPAR PAMs visa selektivitet för specifika subpopulationer av AMPAR. Detta beror på att AMPAR är sammansatt av olika kombinationer av olika subenheter, och de allosteriska ställena skiljer sig åt beroende på de olika subenhetskombinationerna.
AMPAR PAM kan grovt grupperas i två typer baserat på deras bindningsställe och påverkan på AMPAR-aktivering: låg-påverkan (typ I) och hög-påverkan (typ II). Lågpåverkande AMPAR PAMs har följande kriterier:
- Har liten eller ingen effekt på halvbredden av fältets excitatoriska postsynaptiska potential ( fEPSP); och
- Bind inte väsentligt till cyklotiazidstället på AMPAR-komplexet; och
- Inducera inte uttrycket av hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF)
Medan högeffektiva AMPAR PAMs har följande kriterier:
- Ändra/öka avsevärt halvbredden av fEPSP; och/eller
- Binder väsentligen till cyklotiazidstället på AMPAR-komplexet; och
- Inducera uttrycket av BDNF
AMPAR PAM med låg effekt minskar AMPAR-deaktivering (kanalstängning) enbart för att förstärka synaptiska strömmar medan AMPAR PAM med hög effekt minskar både deaktivering och desensibilisering tillsammans för att förbättra och förlänga synaptiska strömmar. Lågpåverkande AMPAR PAMs har endast små effekter på AMPAR-strömmar, medan AMPAR PAMs med hög effekt har effekter som mer liknar AMPAR-agonisterna och kan ge stark förbättring. På samma sätt som AMPAR-agonister kan AMPAR PAM med hög effekt orsaka kramper och neurotoxicitet i tillräckligt höga doser. Omvänt har AMPAR PAMs med låg effekt få negativa effekter .
Klasser och lista över droger
Efter kemisk struktur
Det finns flera stora kemiska klasser av AMPAR PAM:er:
- Bensamid och relaterade föreningar (även kända som ampakiner eller CX-föreningar; mestadels bensoylpyrrolidiner ) – 1-BCP (BA-14), CX-516 (Ampalex, BDP-12, BA-74, ORG-24292, SPD-420), CX -546 , CX-554 (BDP-20), CX-614 , farampator (CX-691, ORG-24481, SCH-900460), CX-717 , CX-929, CX-1501, tulrampator (S-47445, CX -1632), CX-1739 , CX-1796, CX-1837, CX-1942, CX-2007, CX-2076, ORG-26576 , S-70340
- Bensotiadiazider – BIIR-777, cyklotiazid , diazoxid , hydroklortiazid (HCTZ), IDRA-21 , S-18986
- BiarlPropylsulfonamides och relaterade föreningar-LY-392098, LY-404187 , LY-450108, Mibampator (LY-451395), LY-4516146, LY-503430, PEPA, PF-0447778574, LY-4516146, LY-503430 , PEPA , PF-044778574, PESAMPATOR (BiiBator (BiiBator (BiiBator (BiiBator (BiiBator (BiiBator (BiiBator (BiiBator, PSAMATOR (BIBDATOR) En CMPDB, (R,R)-PIMSD
- Racetam och relaterade föreningar (mycket svag) – aniracetam , piracetam , olika andra
- Övriga: PF-04701475, pesampator (BIIB-104; PF-04958242), GVS-111
Dessa klasser har divergerande egenskaper, inklusive allosterisk platsspecificitet , potens , påverkan (dvs låg kontra hög) och selektivitet för AMPAR-populationer som består av olika subenheter . Alla biarylpropylsulfonamider är AMPAR PAMs med hög effekt, medan majoriteten av ampakinerna är AMPAR-potentiatorer med låg effekt. Biarylpropylsulfonamiderna är mycket potenta, i storleksordningen 1 000 gånger mer potenta än ampakinerna och cyklotiaziden.
Genom påverkan
AMPAR PAMs kan grupperas brett efter deras inverkan på AMPAR-aktivering:
- Lågpåverkan (typ I): aniracetam , CX-516 (Ampalex, BDP-12, BA-74, ORG-24292, SPD-420), CX-614 , CX-717 , CX-929, CX-1739 , farampator (CX-691, ORG-24481, SCH-900460), ORG-24448, piracetam
- Hög slagkraft (typ II): CX-701, CX-1837, CX-1846, LY-404187 , LY-451646, mibampator (LY-451395), ORG-26576 , pesampator (BIIB-104; PF-0249582) PF-4778574, tulrampator (S-47445, CX-1632)