Effekter av exponering för anestesi i början av livet på hjärnan

Effekterna av anestesi i tidiga liv på hjärnan hos människor är kontroversiella. Bevis från icke-mänsklig primatforskning tyder på signifikant utvecklingsneurotoxicitet och långvarig social försämring, med ett dos-responssamband där upprepade exponeringar orsakar en mer allvarlig påverkan än enstaka. Forskning på människor har inte funnit avgörande kliniska bevis för kognitiv funktionsnedsättning; Men systematiska översikter tyder på möjligheten till större beteendestörningar hos barn som exponerats för anestesi före tre års ålder än kontrollpersoner.

Det finns en debatt om de verkliga konsekvenserna av dessa effekter. Effektstorleken av exponering för narkos tidigt i livet verkar liten och kan vara praktiskt relevant eller inte . Under 2016 utfärdade United States Food and Drug Administration ett meddelande som varnade för "upprepad eller långvarig" exponering för generell anestesi före tre års ålder och föreslog att läkare och vårdgivare skulle väga riskerna och fördelarna med kirurgiska ingrepp längre än tre timmar i denna population.

Prekliniska bevis

Studier i prekliniska modeller har visat att gnagare och icke-mänskliga primater som exponerades för generell anestesi i spädbarnsåldern utvecklade neuroutvecklingsproblem senare i livet. Särskilt hos icke-mänskliga primater indikerar studier av exponeringar för anestesi i spädbarnsåldern att narkos tidigt i livet är förknippat med långsiktiga förändringar i socialt beteende, förhöjd ångest och/eller hämning. På cellnivå orsakar exponeringen av gnagare och icke-mänskliga primater för anestesi under spädbarnsåldern utvecklingsneurotoxicitet, inklusive utbredd neuronal och glial apoptos , och brister i synaps- och mitokondrierstrukturer och -funktioner. Exponering för anestetika tidigt i livet kan också orsaka genomiska och epigenomiska förändringar, inklusive minskade nivåer av proteiner som reglerar utvecklingen och funktionen av neuroner, såsom BDNF och omedelbara tidiga gener . Flera exponeringar för anestesi har visat sig ge större brister i neurotoxicitet, kognition och socialt beteende än enstaka exponeringar.

Nästan alla anestetika som är antagonister av NMDA-receptorer och/eller agonister av GABAA- _receptorer har visats orsaka utvecklingsneurotoxicitet och förändra kognition och/eller beteende. Neurotoxicitet hos gnagare har visats för inhalerande anestetika - såsom sevofluran, isofluran och desfluran - såväl som intravenösa anestetika som ketamin och propofol. Studier på icke-mänskliga primater har visat att neurotoxiska och kognitiva eller beteendemässiga effekter orsakade av allmänna anestetika kan minskas genom samtidig administrering av medel som dexmedetomidin, litium och pramiprexol.

Begränsningar av prekliniska studier

Många prekliniska neurologiska fynd är begränsade i sin översättningsbarhet till människor på grund av skillnader i hjärnans komplexitet och utveckling mellan människor och gnagare, samt svårigheten att kontrollera och övervaka gnagares fysiologi för säkerhet under exponering.

Kliniska bevis

Studier av effekterna av anestesiexponeringar tidigt i livet på barns mentala och fysiska hälsa har använt både retrospektiv kohortstudie och prospektiv kohortstudiedesign .

De verktyg som används för att spåra förändringar i neuroutvecklingen varierar mellan studierna. Vissa frågar efter övergripande neuroutveckling , andra fokuserar på akademisk prestation, och andra fokuserar på beteendestörningar som ADHD eller autism . Vanliga verktyg som används för att spåra förändringar i neuroutvecklingen har inkluderat Bayley Scales of Infant and Toddler Development , Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence , Full Scale Intelligence Quotient , standardiserade testresultat och Preschool Language Scale, såväl som beteendeobservationer av föräldrar och lärare.

Det finns inga avgörande kliniska bevis för att en enstaka, kortvarig anestesiexponering hos barn under tre år är associerad med en signifikant risk för neuroutvecklingsproblem såsom utveckling av inlärningssvårigheter eller brister i akademisk prestation eller intelligenskvot. En systematisk översikt och metaanalys av prospektiva kliniska studier fann dock att även om Full Scale Intelligence Quotient inte påverkades av en enda anestesiexponering, var en enda exponering för anestesi före tre års ålder associerad med signifikanta ökningar av föräldrarnas rapporter om beteendeproblem.

Flera retrospektiva studier har funnit att flera exponeringar för anestesi före tre års ålder är associerade med en ökad risk för sämre akademiska prestationer eller beteendestörningar hos barn som har genomgått flera exponeringar för anestesi. Retrospektiva studier av tidiga exponeringar för anestesi har också rapporterat en ökad risk för beteendeproblem eller hyperaktivitetsstörning efter flera exponeringar för anestesi före tre års ålder.

Begränsningar av kliniska studier

På grund av den opportunistiska naturen hos forskning på människor är det inte möjligt att skilja ut påverkan av redan existerande hälsotillstånd som kräver operation och effekterna av kirurgi från effekterna av enbart anestesi på neuroutvecklingsresultat i kliniska studier.

Mångfalden av verktyg för neuroutveckling och beteendebedömning som används över studier kan komplicera direkta jämförelser mellan studier. På samma sätt kanske de använda kliniska diagnostiska verktygen inte är tillräckligt känsliga eller fångar de påverkade aspekterna av beteendet, som i de fall som rapporterar "icke-uppnående av poäng", vilket kan inkludera barn som inte kan delta i ett test på grund av beteende- eller neuroutvecklingsproblem . Kliniska studier som använder föräldrars rapporter om beteende som ett resultatmått kan också vara föremål för partiskhet från föräldrarnas attityder relaterade till säkerheten vid anestesi; vissa prospektiva studier om generell kontra regional anestesi har behandlat denna källa till partiskhet genom att förblinda föräldrar till vilken behandling deras barn fick.

Kontrovers

Det pågår en debatt om relevansen av de små effektstorlekar som finns i den kliniska litteraturen av anestesiexponeringar i tidiga liv. Ett perspektiv är att även om barn som exponerats för anestesi före tre års ålder kan uppvisa brister i neuroutvecklingsresultat, faller dessa brister ofta inom det normala intervallet av utfall och kan därför inte indikera en signifikant risk för enstaka anestesiexponeringar tidigt i livet. Ett annat perspektiv är att även om effekterna av enstaka exponeringar på individer kan vara små, kan en liten ökning av negativa utfall för de 500 000 till 1 miljon barn som exponeras för anestesi i tidig barndom i USA varje år fortfarande representera en betydande förändring på befolkningsnivå.

Det finns också debatt om den relativa risken för anestesi efter exponeringsåldern under de första levnadsåren. De få studier som direkt har undersökt relevansen av åldern för anestesiexponering på neuroutveckling och beteenderesultat tyder inte på en sämre effekt av exponeringar från 0-2 års ålder jämfört med 2-4 års ålder, och i vissa fall indikerar den motsatta effekten .

Rekommendationer från USA och FDA

I ljuset av den prekliniska och kliniska litteraturen, 2016, utfärdade US Food and Drug Administration ett meddelande som innehöll en varning om att "upprepad eller långvarig användning av allmänna anestesimedel och sederande läkemedel under operationer eller ingrepp hos barn yngre än tre år eller hos gravida kvinnor under deras tredje trimester kan påverka utvecklingen av barns hjärnor." FDA fortsatte i meddelandet att konstatera att det var osannolikt att en enda kort exponering för anestesi skulle ha negativa inlärnings- eller beteendeeffekter, och rekommenderade att vårdpersonal, patienter och vårdgivare väger fördelarna och riskerna med procedurer som kräver anestesiexponering mer än tre timmar innan du fortsätter. Som svar på detta meddelande från FDA har det uppstått kontroverser bland det pediatriska anestesiologsamhället angående huruvida denna varning skulle kunna utsätta patientens hälsa i fara genom att påverka förseningen av nödvändiga procedurer. Andra har påpekat att eftersom den tillgängliga litteraturen 2016 var snedställd mot prekliniska data och tvetydiga fynd i retrospektiva kliniska studier, kan FDA-rekommendationen ha varit för tidigt avgörande.