Dålig äggstocksreserv

Dålig äggstocksreserv
Dålig äggstocksreserv
Andra namn	Nedsatt äggstocksreserv, för tidigt åldrande av äggstockarna, minskande äggstocksreserv
Specialitet	Gynekologi

Dålig äggstocksreserv är ett tillstånd med låg fertilitet som kännetecknas av 1): lågt antal kvarvarande oocyter i äggstockarna eller 2) eventuellt försämrad preantral oocytutveckling eller rekrytering. Ny forskning tyder på att för tidigt åldrande av äggstockarna och för tidig ovariesvikt (alias primär ovarieinsufficiens) kan representera ett kontinuum av för tidig åldrande av äggstockarna. Det åtföljs vanligtvis av höga FSH-nivåer (follikelstimulerande hormon).

Kvaliteten på äggen kan också försämras. Andra studier visar dock inget samband med förhöjda FSH-nivåer och genetisk kvalitet hos embryon efter justering för ålder. Nedgången i kvalitet var åldersrelaterad, inte FSH-relaterad eftersom de yngre kvinnorna med höga FSH-nivåer på dag tre hade högre födelsetal än de äldre kvinnorna med högt FSH. Det fanns ingen signifikant skillnad i genetisk embryonkvalitet mellan kvinnor i samma ålder oavsett FSH-nivåer. En studie från 2008 drog slutsatsen att minskad reserv inte påverkade kvaliteten på oocyter och eventuell minskning av kvaliteten hos kvinnor med minskad reserv var åldersrelaterad. En expert drog slutsatsen: hos unga kvinnor med dålig reserv när ägg erhålls har de nästan normala implantations- och graviditetsfrekvenser, men de löper hög risk för att IVF avbryts; om ägg erhålls är graviditetsfrekvensen vanligtvis bättre än hos äldre kvinnor med normal reserv. Men om FSH-nivån är extremt förhöjd är dessa slutsatser sannolikt inte tillämpliga.

Presentation

Relaterade förhållanden

Prematur äggstockssvikt : Definieras som ingen mens under sex månader före fyrtio års ålder på grund av någon orsak. Diagnostiseras ofta av förhöjda nivåer av gonadotropin ( follikelstimulerande hormon (FSH) och LH ). I vissa fall (mer så hos yngre kvinnor) kan äggstockarnas funktion och ägglossning återupptas spontant. Med POF kan upp till 50 % av kvinnorna ha ägglossning en gång under ett givet år och 5–10 % kan bli gravida. POF är ofta förknippat med autoimmuna sjukdomar. ^{[ citat behövs ]}
Prematur klimakteriet : En förlegad synonym för för tidig ovariesvikt . Termen omfattar för tidig klimakteriet på grund av vilken orsak som helst, inklusive kirurgiskt avlägsnande av äggstockarna av någon anledning. Tidig menopaus och för tidig äggstockssvikt anses inte längre vara samma tillstånd. ^{[ citat behövs ]}

Orsak

Naturlig nedgång av äggstocksreserv på grund av ålder.
Idiopatisk .
Genetiska faktorer, såsom fragilt x-syndrom. Cirka 20–28 % av kvinnorna med en FMR1-premutation (55–200 CGG-repetitioner) upplever skör x primär ovarieinsufficiens (POI) och ytterligare 23 % upplever tidig klimakteriet (dvs klimakteriet före 45 års ålder).
Autoimmuna störningar .
Nedsatt binjure.
Iatrogent, t.ex. på grund av strålning, kemoterapi eller kirurgi, såsom laserisering av äggstocksytan för att behandla endometrios. Överdriven laparoskopisk ovarieborrning har rapporterats orsaka för tidig ovariesvikt. (De primordiala folliklarna är belägna i det tunna yttre skiktet på en millimeter av äggstocken.)

Diagnos

Det finns en del kontroverser som noggrannheten av de tester som används för att förutsäga dålig äggstocksreserv. En systematisk översikt drog slutsatsen att noggrannheten i att förutsäga förekomsten av graviditet är mycket begränsad. När en hög tröskel används, för att förhindra att par felaktigt nekas IVF, identifieras endast cirka 3 % av IVF-indikerade fall med ogynnsamma utsikter i en IVF-behandlingscykel. Dessutom drog granskningen slutsatsen att användningen av någon ORT (Ovarian Reserve Testing) för resultatförutsägelse inte kan stödjas. Även Centers for Disease Control and Prevention- statistik visar att framgångsfrekvensen för IVF med minskad äggstocksreserv varierar kraftigt mellan IVF-centra.

Follikelstimulerande hormon

Förhöjd serumfollikelstimulerande hormon (FSH) nivå mätt på dag tre av menstruationscykeln. (Flödesperiodens första dag räknas som dag ett. Spotting anses inte som början på perioden.) Om ett lägre värde inträffar från senare tester, anses det högsta värdet vara det mest prediktiva. FSH-analyser kan skilja sig något så referensintervallen för vad som är normalt, premenopausalt eller klimakteriet bör baseras på intervall som tillhandahålls av laboratoriet som gör testet. Östradiol (E2) bör också mätas då kvinnor som har tidigt ägglossning kan ha förhöjda E2-nivåer över 80 pg/ml (på grund av tidig follikelrekrytering, möjligen på grund av en låg seruminhibin B-nivå) vilket kommer att maskera en förhöjd FSH-nivå och ge en falskt negativt resultat.

Högt FSH förutsäger starkt dåligt IVF-svar hos äldre kvinnor, mindre hos yngre kvinnor. En studie visade att en förhöjd basal FSH dag tre är korrelerad med minskad äggstocksreserv hos kvinnor över 35 år och är associerad med låga graviditetsfrekvenser efter behandling av ägglossningsinduktion (6 % mot 42 %).

Frekvensen för spontan graviditet hos äldre kvinnor med förhöjda FSH-nivåer har inte studerats särskilt väl och framgångsfrekvensen för spontana graviditeter, även om den är låg, kan underskattas på grund av icke-rapporterande partiskhet, eftersom de flesta infertilitetskliniker inte accepterar kvinnor över fyrtio år med FSH-nivåer i premenopausalt område eller högre. ^{[ citat behövs ]}

En kvinna kan ha en normal dag-tre FSH-nivå men ändå svara dåligt på äggstocksstimulering och kan därför anses ha dålig reserv. Således används ofta ett annat FSH-baserat test för att upptäcka dålig äggstocksreserv: clomid challenge test, även känt som CCCT (clomiphene citrate challenge test). ^{[ citat behövs ]}

Antal antral follikel

Transvaginal ultraljud kan användas för att bestämma antral follikelräkning ( AFC). Detta är en enkel att utföra och icke-invasiv metod (men det kan finnas en del obehag). Flera studier visar att detta test är mer exakt än basalt FSH-test för äldre kvinnor (< 44 år) för att förutsäga IVF-resultat. Denna metod för att bestämma äggstocksreserv rekommenderas av Dr. Sherman J. Silber, författare och medicinsk chef för Infertility Center i St. Louis.

AFC och median kvarvarande fertila år

Antral follikelräkning (Per äggstock [Se kommentar nedan eftersom dessa siffror är under tvist.])	Medianår till sista barn	Medianår till klimakteriet
5	__	7.3
10	4.2	12.9
15	9.3	18.4
20	14.8	24,0

Observera att ovanstående tabell från Silbers bok kan vara felaktig eftersom den inte har någon grund i någon vetenskaplig studie och motsäger data från Broekmans, et al. 2004 studie. Ovanstående tabell överensstämmer nära Broekmans data endast om den tolkas som den totala AFC för båda äggstockarna. Endast antralfolliklar som var 2–10 mm stora räknades i Broekmans studie.

Ålder och AFC och ålder för förlust av naturlig fertilitet (Se Broekmans, et al. [2004])

Antral follikelräkning (Båda äggstockarna)	Ålder vid tidpunkten för räkning	Ålder för förlust av naturlig fertilitet
6	30	29–33
6	35	33–38
6	40	38–41
10	30	33–38
10	35	38–41
15	30	38–41 (närmare 41)

AFC- och FSH- stimuleringsrekommendationer för cykler som använder teknik för assisterad reproduktion

Antral follikelräkning	Betydelse
< 4	Dålig reserv
4–7	Lågt antal, hög dos av FSH krävs
8–12	Något reducerad reserv
> 12	Vanligt

Övrig

Sjunkande serumnivåer av anti-mülleriskt hormon . Nyligen genomförda studier har validerat användningen av AMH-nivåer i serum som en markör för den kvantitativa aspekten av äggstocksreserv. På grund av avsaknaden av cykelvariationer i serumnivåer av AMH, har denna markör föreslagits att användas som en del av standarddiagnostiska procedurer för att bedöma ovariedysfunktioner, såsom för tidig ovariesvikt. En studie har visat att AMH är en bättre markör än basal FSH för kvinnor med bevisad (tidigare) fertilitet för att mäta åldersrelaterad nedgång i äggstocksreserv.
Inhibin B blodnivå. Inhibin B-nivåer tenderar att sjunka hos kvinnor i avancerad reproduktiv ålder på grund av både färre folliklar och minskad utsöndring av granulosacellerna. Inhibin B-nivåerna börjar stiga runt dag noll och låga dag tre nivåer är associerade med dåligt IVF-resultat.
Ultraljudsmätning av äggstocksvolym. Lass och Brinsden (1999) rapporterar att korrelationen mellan äggstocksvolym och follikeldensitet endast verkar gälla hos kvinnor ≥ 35 år.
Dynamisk bedömning efter GnRH-a-administration (GAST). Detta test mäter förändringen i serumöstradiolnivåer mellan cykeldag två och tre efter administrering av en mg subkutant leuprolidacetat, en gonadotropinfrisättande hormonagonist. Patienter med östradiolförhöjningar på dag två följt av en minskning på dag tre hade förbättrade implantations- och graviditetsfrekvenser än de patienter med antingen ingen ökning av östradiol eller bestående förhöjda östradiolnivåer.
Hemtestning av FSH-urinkoncentration för att uppmärksamma en kvinna på eventuell försämrad äggstocksreserv blev möjlig i juni 2007 i och med introduktionen av Fertell i USA och Storbritannien, som hävdar en 95% likvärdighet med standardresultat av serummarkörer.

Behandling

Variabel framgångsfrekvens med behandling, mycket få kontrollerade studier, mestadels fallrapporter. Behandlingsframgången tenderar starkt att minska med åldern och graden av förhöjning av FSH.

Donatorägg. Oocytdonation är den mest framgångsrika metoden för att producera graviditet hos perimenopausala kvinnor. I Storbritannien är användningen av donatorägg efter naturlig klimakteriet kontroversiell. En studie från 1995 rapporterade att kvinnor i åldern femtio eller äldre upplever liknande graviditetsfrekvenser efter oocytdonation som yngre kvinnor. De löper lika stor risk för flerdräktighet som yngre kvinnor. Dessutom upplevdes förlossningskomplikationer av majoriteten av patienterna, och att högriskobstetrisk övervakning och vård är avgörande.
Naturlig eller Mini-IVF, men utan användning av hCG för att utlösa ägglossning, tas istället GnRH-agonisten Synarel (nafarelinacetat) i utspädd form som en nässpray för att utlösa ägglossning. Humant koriongonadotropin (hCG) har en lång halveringstid och kan stimulera (luteinisera) små folliklar i förtid och få dem att bli cystor. Medan nafarelinacetat i en nässpray inducerar en kortlivad LH-ökning som är tillräckligt hög för att inducera ägglossning i stora folliklar, men för kortlivad för att negativt påverka små folliklar. Detta ökar sannolikheten för att de små folliklarna och oocyterna däri utvecklas normalt för kommande cykler och gör det också möjligt för kvinnan att cykla utan att ta en paus och ökar följaktligen sannolikheten för befruktning hos kvinnor med dålig äggstocksreserv och kvinnor i avancerad reproduktiv ålder.
Förbehandling med 50 mcg etinylestradiol tre gånger om dagen i två veckor, följt av rekombinant FSH 200 IE/dag subkutant. Etinylestradiolbehandling upprätthölls under FSH-stimulering. När åtminstone en follikel nådde 18 mm i diameter och serumöstradiol var större eller lika med 150 pg/ML inducerades ägglossning med en intramuskulär injektion av 10 000 IE hCG ( humant koriongonadotropinhormon ). För lutealfasstöd administrerades 5 000 IE hCG var 72:e timme. Av 25 patienter hade 8 ägglossning och 4 blev gravida. I kontrollgruppen förekom inga ägglossningar. Patienterna varierade i ålder mellan 24 och 39 år med en medelålder på 32,7. Alla kvinnor hade amenorré i minst 6 månader (i genomsnitt 16,75 månader) och FSH-nivåer högre eller lika med 40 mIU/ml (genomsnittligt FSH 68 mIU/ML). Forskarna tror att detta protokoll också skulle fungera för kvinnor i tidig postmenopaus.
Etinylestradiol eller andra syntetiska östrogener tillsammans med progesteron i lutealfas (två gånger dagligen 200 mg vaginala suppositorier) och östradiolstöd. Etinylestradiol sänker höga FSH-nivåer som sedan, enligt teorin, uppreglerar FSH-receptorställena och återställer känsligheten för FSH. Etinylestradiol har också fördelen att det inte stör mätningen av serumnivåer av endogent östradiol. Under lutealfasen bör FSH-nivåerna hållas låga under efterföljande cykler, varför fasen kompletteras med 4 mg oralt östradiol. Eftersom befruktning kan ha inträffat används östradiol istället för syntetisk etinylestradiol.
Cyklisk hormonbehandling.
Följande protokoll har visat sig lovande: högdos gonadoropiner, uppblossande GnRH-a-protokoll (standard eller mikrodos), stoppprotokoll, kort protokoll, naturlig cykel eller modifierad naturlig cykel och lågdos hCG under början av stimuleringsprotokollet.
Gonadotropin-frisättande hormon agonist/antagonist konvertering med östrogen priming (AACEP) protokoll. Fisch, Keskintepe och Sher rapporterar 35 % (14 av 40) pågående graviditet hos kvinnor med förhöjda FSH-nivåer (alla kvinnor hade tidigare IVF och embryon av dålig kvalitet); bland kvinnor i åldern 41–42 var den pågående graviditetsfrekvensen 19 % (5 av 26).
DHEA : Nyligen genomförd klinisk prövning av Center for Human Reproduction i New York visade betydande effektivitet. Leonidas och Eudoxia Mamas rapporterar sex fall av för tidig äggstockssvikt. Efter två till sex månaders behandling med DHEA (två 25 mg kapslar dagligen i fem fall och tre 25 mg kapslar dagligen i ett fall.) blev alla kvinnor gravida. En förlossad via kejsarsnitt, en aborterade vid 7 veckor och de återstående fyra rapporterades vid 11 till 27 veckors graviditet. Åldrarna var från 37 till 40. FSH-nivåerna var från 30 till 112 mIU/ml. Ammenorhea varierade från 9 till 13 månader. Dessutom finns det starka bevis för att kontinuerlig mikroniserad DHEA 25 mg tre gånger dagligen minskar antalet missfall och aneuploidi, särskilt över 35 år.
En kombinerad pentoxifyllin-tokoferolbehandling har rapporterats effektiv för att förbättra uterina parametrar hos kvinnor med POF som genomgår IVF med donatoroocyter (IVF-OD). Tre kvinnor med uterin hormonresistens trots höga plasmanivåer av östradiol (E2) fick behandling med 800 mg pentoxifyllin och 1000 IE vitamin E under minst nio månader. Tre frysta-tinade embryoöverföringar (ET) resulterade i två livsdugliga graviditeter. Medeltjockleken på livmoderkroppen ökade från 4,9 mm (med tunna livmoderkors) till 7,4 mm med fina livmoderkorsningar. Detta behandlingsprotokoll har också vänt vissa fall av iatrogen POF orsakad av strålbehandling av hela kroppen.

Forskning

Medan den primära orsaken till slutet på menstruationscyklerna är utmattning av äggstocksfolliklar, finns det vissa bevis för att en defekt i hypotalamus är kritisk vid övergången från regelbunden till oregelbunden cykel. Detta stöds av minst en studie där transplantation av äggstockar från gamla råttor till unga ovariektomierade råttor resulterade i follikelutveckling och ägglossning. Dessutom kan elektrisk stimulering av hypotalamus återställa reproduktiv funktion hos åldrade djur. På grund av det komplexa inbördes förhållandet mellan hypotalamus , hypofysen och äggstockarna ( HPO-axeln ) kan defekter i en nivås funktion orsaka defekter på de andra nivåerna.