Curcuminsyntas
| Identifierare för | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| curcuminsyntas 1 (CURS1). | |||||||||
| EG nr. | 2.3.1.217 | ||||||||
| CAS-nr. | 1245303-08-5 | ||||||||
| Databaser | |||||||||
| IntEnz | IntEnz-vy | ||||||||
| BRENDA | BRENDA inträde | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme-vy | ||||||||
| KEGG | KEGG inträde | ||||||||
| MetaCyc | Metabolisk väg | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB- strukturer | RCSB PDB PDBe PDB summa | ||||||||
| Genontologi | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| Identifierare för | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| curcuminsyntas 2 (CURS2). | |||||||||
| EG nr. | 2.3.1.219 | ||||||||
| CAS-nr. | 1245303-09-6 | ||||||||
| Databaser | |||||||||
| IntEnz | IntEnz-vy | ||||||||
| BRENDA | BRENDA inträde | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme-vy | ||||||||
| KEGG | KEGG inträde | ||||||||
| MetaCyc | Metabolisk väg | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB- strukturer | RCSB PDB PDBe PDB summa | ||||||||
| Genontologi | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| Identifierare för | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| curcuminsyntas 3 (CURS3). | |||||||||
| EG nr. | 2.3.1.219 | ||||||||
| CAS-nr. | 1245303-10-9 | ||||||||
| Databaser | |||||||||
| IntEnz | IntEnz-vy | ||||||||
| BRENDA | BRENDA inträde | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme-vy | ||||||||
| KEGG | KEGG inträde | ||||||||
| MetaCyc | Metabolisk väg | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB- strukturer | RCSB PDB PDBe PDB summa | ||||||||
| Genontologi | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Curcuminsyntas kategoriserar tre enzymisoformer ( CURS1, 2 och 3 ), typ III polyketidsyntaser (PKS) som finns i bladen och rhizom av gurkmejaväxten ( Curcuma longa ) som syntetiserar curcumin . CURS1-3 är ansvariga för hydrolysen av feruloyldiketide- CoA , som tidigare producerats i curcuminoidvägen, och en dekarboxylativ kondensationsreaktion som tillsammans utgör ett av de sista stegen i syntesvägen för curcumin, demetoxicurcumin och bisdemetoxicurcumin , föreningarna som ger gurkmeja både dess distinkta gula färg och traditionella medicinska fördelar. CURS ska inte förväxlas med Curcuminoid Synthase (CUS), som katalyserar syntesen av bisdemetoxicurcumin i en behållare i Oryza sativa .
Strukturera
Kristallisationsstudier har bestämt att curcuminsyntas är en homodimer av ketosyntassubenheter . Var och en inkluderar en mycket konserverad Cys (164), His (303), Asn (336) katalytisk triad och CURS1 har visat sig uppvisa αβαβα-vikningsmönstret, konserverade egenskaper hos typ III PKSs. De katalytiska triaderna är oberoende av varandra och finns i mitten av varje monomer, anslutna till ytan med en CoA-bindande tunnel. Medan CURS1, 2 och 3 delar ungefär 80 % aminosyrasekvensidentitet, förklarar deras små strukturella skillnader deras skillnader i föredragna startsubstrat och mest produktiva produkt.
Mekanism
Varje CURS katalyserar de reaktioner som är nödvändiga för att omvandla en feruloyldiketide-CoA till en curcuminoid, men de tre isoformerna har föredragna startsubstrat och produkter. CURS1 omvandlar feruloyldiketid-CoA-estrar till curcumin med användning av feruloyl -CoA uteslutande som ett startsubstrat. CURS2 producerar både curcumin och demetoxicurcumin, vilket gynnar feruloyl-CoA som en starter, och CURS3 producerar curcumin, demetoxicurcumin och bisdemetoxicurcumin från antingen feruloyl-CoA eller 4- cumaroyl-CoA som startsubstrat. Det faktum att preferenser för startsubstrat varierar mellan de tre CURS bekräftas av kolmärkningsstudier som bekräftar inkorporeringen av en mängd olika startsubstrat i curcuminoidprodukter i C. longa .
Endast mekanismen för CURS1 har klarlagts. I det första steget överförs feruloyldelen av feruloyl-CoA till Cys (164) följt av att feruloyldiketide-CoA kommer in i CoA-bindningstunneln och hydrolyseras genom en okänd mekanism till en β- ketosyra . Syran används sedan som ett förlängningssubstrat i den katalytiska triaden, där den genomgår dekarboxylativ kondensation med feruloyldelen på Cys (164). Denna mekanism tros vara identisk med den för den dekarboxylativa kondensationen av malonyl-CoA i andra typ III PKS. Hydrolysen av diketiden har visat sig vara det hastighetsbegränsande steget för enzymet.
Det har tidigare antagits att curcumoid-vägen använde två cinnamoyl-CoA och en malonyl-CoA, men detta föreslogs mot av frånvaron av en nödvändig intermediär sådan väg (bisdeshydroxybisdesmethoxycurcumin), vilket stärker bevis för feruloyl-CoA eller 4-cumaroyl-CoA som startsubstrat i CURS.
Biologisk aktivitet
Produktionen av curcumin och dess derivat av CURS kan vara en försvarsmekanism för C. longa mot interna och externa hot. Curcumin är en potent antioxidant , eftersom dess fenoliska struktur, högst i aktivitet i curcumin snarare än dess demetoxylerade derivat, fungerar som en apparat för att avlägsna fria radikaler och eliminerar fria superoxider och DPPH från växtens celler. Curcuminsyntas kan också till viss del skydda Curcuma longa från växtätare, eftersom curcumin har en distinkt bitter smak: studier visar att CURS1, 2 har högre uttryck i bladen på C. longa än i rhizomet medan CURS3 visar lika uttryck på båda platserna.
Roll i cancerforskning
Forskning tyder på att curcumin är en aktiv anti-cancermolekyl mot cancer i hjärna, bröst, skelett, blod, mag-tarmkanalen, genitourinary kanalen, såväl som bröstcancer och gynekologisk cancer. Molekylen uppnår denna omfattande aktivitet genom att upp- eller nedreglera många receptorer, kinaser , tillväxtfaktorer , transkriptionsfaktorer och inflammatoriska cytokiner , bland annat, så dess biosyntes är av stort intresse för medicin.
Till exempel hämmar curcumin däggdjurskärnfaktor κB (NF-κB) genom att förhindra dess translokation till kärnan. Denna hämmande verkan uppreglerar nivåerna av preapoptotiska och apoptotiska celler, eliminerar skadade celler och motverkar onormala tillväxtmönster, samt minskar kemokinnivåerna . Eftersom aktiverat NF-KB är associerat med oxidativ stress , är hämning av kärnfaktorn av curcumin förenlig med kemikaliens roll som antioxidant. Ett homologt system till NF-KB-signalering finns i växter, bevis på att curcumin kan spela en liknande roll i C. longa som det gör hos människor.
Curcuminsynteser i C. longa har tills nyligen varit den enda lätt tillgängliga syntesmetoden för curcumin. Idag är laboratoriesynteser kapabla att producera kemikalien, och många team konstruerar curcuminanaloger utformade för att rikta in sig på specifika biologiska processer, såsom NFκB-signalvägen som tidigare diskuterats.
