CYP4F2
| CYP4F2- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , CPF2, cytokrom P450-familj 4 underfamilj F-medlem 2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| externa ID:n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Leukotriene-B(4) omega-hydroxylas 1 är ett enzymprotein involverat i metabolismen av olika endogena substrat (främst fettsyrorna ) och xenobiotika (inklusive farmaceutiska läkemedel ). Det mest anmärkningsvärda substratet för enzymet är leukotrien B4 , en potent mediator av inflammation. CYP4F2 - genen kodar för enzymet hos människor.
Fungera
Leukotriene-B(4) omega-hydroxylas 1, eller helt enkelt CYP4F2-enzymproteinet, kodat av CYP4F2 -genen hos människor, är en medlem av cytokrom P450- superfamiljen av enzymer. CYP4F2 - genen tillhör ett kluster av cytokrom P450-gener på kromosom 19 . En annan medlem av denna familj, CYP4F11 , är cirka 16 kb bort.
Enzymet kallas Leukotriene-B(4) omega-hydroxylas 1 eftersom det startar processen att inaktivera och nedbryta leukotrien B4, en potent mediator av inflammation.
Cytokrom P450-enzymerna är monooxygenaser som katalyserar många reaktioner involverade i läkemedelsmetabolism och syntes av kolesterol , steroider , fettsyror och andra lipider .
CYP4F2-enzymproteinet finns i endoplasmatiskt retikulum .
Enzymet CYP4F2 är involverat i metabolismen av olika endogena substrat, inklusive fettsyror, eikosanoider och vitaminer. Det kontrollerar biotillgängligheten av vitamin E. Det kontrollerar också biotillgängligheten av vitamin K , en kofaktor som krävs för att blodet ska koagulera. Variationer i CYP4F2 -genen som påverkar biotillgängligheten av vitamin K påverkar också doseringen av vitamin K-antagonister som warfarin , kumarin eller acenocoumarol . Enzymet reglerar också bioaktiveringen av olika läkemedel, t.ex. det anti-malarialäkemedlet pafuramidin och det antiparasitära läkemedlet furamidin. Det spelar också en roll i njurvattenhomeostas.
Inaktivering av Leukotriene B4
Arakidonsyra är en föregångare till de eikosanoidmolekyler som kontrollerar immunsvar och inflammation. Akut inflammation vid skada eller infektion skyddar kroppen från patogener. Det bör också beaktas att friska celler och vävnader skadas om inflammationen fortsätter under en anmärkningsvärt lång tid. Därför måste inflammationen kontrolleras noggrant. Leukotriene B4 är en pro-inflammatorisk eikosanoid med starka kemoattraherande egenskaper. Det kan snabbt produceras av aktiverade medfödda immunceller, såsom neutrofiler, makrofager och mastceller. Det inducerar aktivering av polymorfonukleära leukocyter, monocyter och fibroblaster, produktion av superoxid och frisättning av cytokiner för att attrahera neutrofiler. CYP4F2 startar processen att inaktivera och bryta ned leukotrien B4 genom att omvandla den till dess ω-hydroxylerade metabolit 20-hydroxyleukotriene B4 i humana levermikrosomer. CYP4F2 täcker sedan 20-hydroxyleukotrien B4 till 20-oxoleukotrien B4 och sedan till 20-karboxyleukotren B4.
Kedjeförkortning
Det är α-, β- och ω-oxidation av fettsyrakolkedjor som bryter ned syrorna, där den föredragna vägen är β-oxidation i mitokondrierna och peroxisomerna . Mycket långa fettsyror kan inte β-oxideras. Antalet kolatomer i kedjorna av sådana syror överstiger 22. Sådana kedjor måste förkortas innan de oxideras av mitokondrier. CYP4F2-enzymet är involverat i att katalysera ω-oxidationen och kedjeförkortningen av sådana syror.
Metabolism av vitaminer
Enzymet spelar en viktig roll i vitaminmetabolismen genom kedjeförkortning.
CYP4F2 är det enda kända enzymet för att ω-hydroxylera tokotrienoler och tokoferoler (typer av E-vitamin), vilket gör det till en nyckelregulator för cirkulerande vitamin E-nivåer i plasma. Det katalyserar ω-hydroxylering av fytylkedjan av tokoferoler (former av vitamin E), med preferens för gamma-tokoferoler framför α-tokoferoler, vilket främjar retention av α-tokoferoler i vävnader.
Båda typerna av vitamin K (K 1 och K 2 ) kan användas som kofaktorer för γ-glutamylkarboxylas , ett enzym som katalyserar den posttranslationella modifieringen av vitamin K-beroende proteiner, och därmed biokemiskt aktiverar proteinerna som är involverade i blodkoagulation och ben mineralisering. CYP4F2 ω-xydroxylerar och inaktiverar vitamin K. Som ett resultat blir CYP4F2 en viktig negativ regulator av cirkulerande vitamin K-nivåer.
Produktion av 20-HETE
CYP4F2 tillsammans med CYP4A22 , CYP4A11 , CYP4F3 och CYP2U1 metaboliserar också arakidonsyra till 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid (20-HETE) genom en ω-oxidationsreaktion , varvid de dominerande 20-20-bildande enzymerna CYP2s följs av CYP2s i människan CYP2s i CYP2s i CYP1s. . 20-HETE reglerar blodflödet, vaskularisering, blodtryck och njurtubulus absorption av joner hos gnagare och möjligen människor. CYP4F2*3 (rs2108622) polymorfism (enzymproteinet med valinrest ersatt till metioninrest i position 433) leder till minskad förmåga att metabolisera arakidonsyra till 20-HETE, men ökad urinutsöndring av 20-HETE. Forskare har identifierat minst 3 fler enkelnukleotidpolymorfier (2024C>G P85A; 80C>T A27V rs771576634; 139C>T R47C rs115517770) som kan påverka omvandlingen av arakidonsyra till HETE-20.
Metabolism av fettsyror
Medlemmar av CYP4A- och CYP4F-underfamiljerna kan också ω-hydroxylera och därigenom minska aktiviteten hos olika fettsyrametaboliter av arakidonsyra inklusive leukotrien B4 , 5-HETE , 5-oxo-eikosatetraensyra , 12-HETE och flera prostaglandiner som är involverade i att reglera olika inflammatoriska, vaskulära och andra reaktioner hos djur och människor. Denna hydroxyleringsinducerade inaktivering kan ligga bakom de föreslagna rollerna för cytokromerna för att dämpa inflammatoriska svar och de rapporterade associationerna av vissa CYP4F2 enkelnukleotidpolymorfismer (SNP) med human Crohns sjukdom och celiaki .
Tye-enzym katalyserar ω-hydroxylering av 3-hydroxifettsyror. Det omvandlar monoepoxider av linolsyraleukotoxin och isoleukotoxin till ω-hydroxylerade metaboliter. Det bidrar också till nedbrytningen av mycket långkedjiga fettsyror genom att katalysera successiva ω-oxidationer och kedjeförkortning.
Antiparasitiska läkemedel
Pafuramidin är en prodrug av furamidin , ett antiparasitiskt läkemedel. Det finns minst två studier som fastställde att CYP4F2 är ett av de enzymer som är ansvariga för omvandlingen av pafuramidin till furamidin i humana levermikrosomer och humana enteriska mikrosomer.
Genetiska varianter
T-allelen vid rs2108622, som har betecknats som CYP4F2*3 i Human CYP Allele Nomenclature Database av Pharmacogene Variation Consortium, producerar enzymet med valinrest ersatt till metioninrest i position 433, en enkelnukleotid som leder till reducerad polymorfism . CYP4F2-enzymaktivitet för vissa substanser, på grund av minskning av steady-state leverkoncentrationer av enzymet. Denna polymorfism, CYP4F2*3 (1347C>T; NM_001082.5:c.1297G>A; p. Val433Met; rs2108622), är den mest studerade och mest farmakogenetiskt relevanta. En annan polymorfism, CYP4F2*2 (NM_001082.4:c.34T>G; p.Trp12Gly; rs3093105), ökar specifik enzymaktivitet för vissa substanser.
Studier har visat att CYP4F2*3 polymorfism har en roll i metabolismen av eikosanoid och vitamin E , i biotillgängligheten av vitamin K , för att påverka doser av warfarin eller kumarin, och är också associerad med hypertoni , med ökad risk för hjärninfarkt (dvs. ischemisk stroke) ) och hjärtinfarkt .
Forskning
De molekylära mediatorerna, inducerarna och inhibitorerna som reglerar CYP4F2-uttryck har mestadels klarlagts i in vitro- system:
- Det har gjorts fynd att retinsyra (en metabolit av vitamin A 1 ) och mättade fettsyror, såsom laurinsyra och stearinsyra , inducerar CYP4F2. Förutom det fanns det fynd som lovastatin inducerar CYP4F2.
- Det har också gjorts fynd att CYP4F2 hämmas av peroxisomala proliferatorer, såsom klofibrat , pirinixinsyra , nafenopin och tibrinsyra ; det svampdödande läkemedlet ketokonazol och sesamin - en molekyl som finns i sesamolja och sesamfrön , hämmar också CYP4F2. En annan studie har visat att quercetin , tranylcypromin och disulfiram också hämmar CYP4F2.
- En studie har funnit att följande substanser inte hämmar CYP4F2: brincidofovir och azoler (förutom ketokonazol ), nämligen posakonazol , flukonazol och vorikonazol .
Med undantag för ketokonazol och sesamin har dessa fynd inte bekräftats i kliniska studier. Den hämmande effekten av ketokonazol har bekräftats av en studie med 21 deltagare med olika CYP4F2*3-varianter inskrivna (8 för *1/*1, 7 för *1/*3 och 6 för *3/*3). Den hämmande effekten av sesamin har bekräftats av en randomiserad, kontrollerad crossover-studie, där 33 överviktiga män och kvinnor konsumerade 25 gram sesam per dag ( cirka 50 mg/d sesamlignan) under 5 veckor, vilket resulterade i en minskning med 28 % av plasma och en 32% minskning av urin 20-HETE, medan urin natrium, kalium och blodtryck inte påverkades.