Alfa-metylacyl-CoA-racemas

AMACR-
identifierare
	, AMACRD, CBAS4, RACE, RM, alpha-methylacyl-CoA racemase, P504S
Externa IDs
EC-nummer
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS n/a
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

α-Methylacyl-CoA-racemas ( AMACR , EC 5.1.99.4 ) är ett enzym som hos människor kodas av AMACR - genen . AMACR katalyserar följande kemiska reaktion :

(2R ) -2-metylacyl-CoA $\rightleftharpoons$ (2S ) -2-metylacyl-CoA

I däggdjursceller är enzymet ansvarigt för att omvandla (2R ) -metylacyl-CoA-estrar till deras (2S ) -metylacyl-CoA-epimerer och kända substrat, inklusive coenzym A- estrar av pristansyra (mest härrörande från fytansyra , en 3 -metyl grenad fettsyra som finns rikligt i kosten) och gallsyror som härrör från kolesterol. Denna omvandling krävs för att bryta ned (2R ) -metylacyl-CoA-estrar genom β-oxidation , vilken process kräver (2S ) -epimeren. Enzymet är känt för att vara lokaliserat i peroxisomer och mitokondrier , som båda är kända för att β-oxidera 2-metylacyl-CoA-estrar.

Nomenklatur

alfa-metylacyl-CoA-
racemasidentifierare
EG nr.	5.1.99.4
CAS-nr.	156681-44-6
Databaser
IntEnz	IntEnz-vy
BRENDA	BRENDA inträde
ExPASy	NiceZyme-vy
KEGG	KEGG inträde
MetaCyc	Metabolisk väg
PRIAM	profil
PDB- strukturer	RCSB PDB PDBe PDB summa
Genontologi	AmiGO / QuickGO
Sök PMC artiklar PubMed artiklar NCBI proteiner

Detta enzym tillhör familjen isomeraser , speciellt racemaser och epimeraser som verkar på andra föreningar. Det systematiska namnet på denna enzymklass är 2-metylacyl-CoA 2-epimeras . In vitro-experiment med det humana enzymet AMACR 1A visar att både (2S ) - och (2R ) -metyldekanoyl-CoA-estrar är substrat och omvandlas av enzymet med mycket liknande effektivitet. Långvarig inkubation av båda substraten med enzymet etablerar en jämvikt med båda substraten eller produkterna närvarande i ett nära 1:1-förhållande. Enzymets mekanism kräver avlägsnande av a-protonen i 2-metylacyl-CoA för att bilda en deprotonerad mellanprodukt (som troligen är enolen eller enolatet ) följt av icke-sterespecifik reprotonering. Sålunda omvandlas endera epimeren till en nästan 1:1-blandning av båda isomererna vid full omvandling av substratet.

Klinisk signifikans

Både minskade och ökade nivåer av enzymet hos människor är kopplade till sjukdomar.

Neurologiska sjukdomar

Minskning av proteinnivån eller aktiviteten resulterar i ackumulering av (2R)-metylfettsyror såsom gallsyror som orsakar neurologiska symtom. Symtomen liknar de vid Refsums sjukdom hos vuxna och uppträder vanligtvis i slutet av tonåren eller början av tjugotalet.

Det första dokumenterade fallet av AMACR-brist rapporterades 2006. Denna brist faller inom en klass av störningar som kallas peroxisombiogenesstörningar (PBD), även om den skiljer sig ganska mycket från andra peroxisomala störningar och inte delar klassiska Refsum- störningar. Bristen orsakar ansamling av pristansyra , DHCA och EHCA och i mindre utsträckning mycket långkedjig fettsyra och fytansyra . Detta fenomen verifierades 2002, när forskare rapporterade om ett visst fall, "Hans tillstånd skulle ha missats om de inte hade mätt pristansyrakoncentrationen."

AMACR-brist kan orsaka mental funktionsnedsättning, förvirring, inlärningssvårigheter och leverskador. Det kan behandlas genom kosten eliminering av pristansyra och fytansyra genom minskat intag av mejeriprodukter och kött som nötkött, lamm och kyckling. Efterlevnaden av kosten är dock låg på grund av matvanor och viktminskning.

Cancer

Ökade nivåer av AMACR-proteinkoncentration och aktivitet är associerade med prostatacancer , och enzymet används i stor utsträckning som en biomarkör (känd i cancerlitteraturen som P504S ) i biopsivävnader. Omkring 10 olika varianter av human AMACR har identifierats från prostatacancervävnader, vilka varianter härrör från alternativ mRNA-splitsning. Vissa av dessa splitsningsvarianter saknar katalytiska rester i det aktiva stället eller har förändringar i C-terminalen, vilket krävs för dimerisering . Ökade nivåer av AMACR är också associerade med vissa bröst-, tjocktarms- och andra cancerformer, men det är oklart exakt vilken roll AMACR har i dessa cancerformer.

Antikroppar mot AMACR används i immunhistokemi för att påvisa prostatakarcinom , eftersom enzymet är kraftigt överuttryckt i denna typ av tumör.

Ibuprofen metabolism

Enzymet är också involverat i en kiral inversionsväg som omvandlar ibuprofen , en medlem av 2-arylpropionsyra (2-APA) icke-steroida antiinflammatoriska läkemedelsfamiljen (NSAID), från R -enantiomeren till S -enantiomeren. Vägen är enkelriktad eftersom endast R -ibuprofen kan omvandlas till ibuprofenoyl-CoA, som sedan epimeriseras av AMACR. Omvandling av S -ibuprofenoyl-CoA till S -ibuprofen antas utföras av ett av de många humana acyl-CoA tioesterasenzymer (ACOT). Reaktionen är av farmakologisk betydelse eftersom ibuprofen vanligtvis används som en racemisk blandning och läkemedlet omvandlas till S -isomeren vid upptag, vilket hämmar aktiviteten hos cyklooxygenasenzymer och inducerar en antiinflammatorisk effekt. Human AMACR 1A har visats epimerisera andra 2-APA-CoA-estrar, vilket tyder på en vanlig kiral inversionsväg för denna klass av läkemedel.

externa länkar

• Mänskligt AMACR- genomplacering och AMACR- geninformationssida i UCSC Genome Browser .
• NS-mannen trodde att han aldrig skulle hitta någon annan med sitt tillstånd. Sedan fick han ett sms från Oklahoma . CBC News . 7 februari 2022

Vidare läsning

•   Jiang Z, Woda BA, Wu CL, Yang XJ (aug 2004). "Upptäckt och klinisk tillämpning av en ny prostatacancermarkör: alfa-metylacyl CoA racemase (P504S)" . American Journal of Clinical Pathology . 122 (2): 275–89. doi : 10.1309/EJUY-UQPE-X1MG-68MK . PMID 15323145 .
•   Bautch S (aug 1991). "Wisconsin läkare vald som nationell symbol för läkares uppoffringar". Wisconsin Medical Journal . 90 (8): 485–7. PMID 1926890 .
•   Schmitz W, Albers C, Fingerhut R, Conzelmann E (aug 1995). "Rening och karakterisering av en alfa-metylacyl-CoA-racemas från mänsklig lever". European Journal of Biochemistry . 231 (3): 815–22. doi : 10.1111/j.1432-1033.1995.tb20766.x . PMID 7649182 .
•   Maruyama K, Sugano S (januari 1994). "Oligo-capping: en enkel metod för att ersätta lockstrukturen för eukaryota mRNA med oligoribonukleotider". Gene . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
•    Schmitz W, Helander HM, Hiltunen JK, Conzelmann E (sep 1997). "Molekylär kloning av cDNA-arter för alfa-metylacyl-CoA-racemaser från rått- och muslever" . The Biochemical Journal . 326. 326 (3): 883–9. doi : 10.1042/bj3260883 . PMC 1218746 . PMID 9307041 .
•   Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (okt 1997). "Konstruktion och karakterisering av ett fullängdsanrikat och ett 5'-ändsanrikat cDNA-bibliotek". Gene . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
•    Ferdinandusse S, Denis S, Clayton PT, Graham A, Rees JE, Allen JT, McLean BN, Brown AY, Vreken P, Waterham HR, Wanders RJ (feb 2000). "Mutationer i genen som kodar för peroxisomal alfa-metylacyl-CoA-racemas orsakar sensorisk motorneuropati hos vuxna". Naturgenetik . 24 (2): 188–91. doi : 10.1038/72861 . PMID 10655068 . S2CID 22649743 .
•   Kotti TJ, Savolainen K, Helander HM, Yagi A, Novikov DK, Kalkkinen N, Conzelmann E, Hiltunen JK, Schmitz W (Jul 2000). "I mus alfa-metylacyl-CoA racemase, är samma genprodukt samtidigt lokaliserad i mitokondrier och peroxisomer. " Journal of Biological Chemistry . 275 (27): 20887–95. doi : 10.1074/jbc.M002067200 . PMID 10770938 .
•   Amery L, Fransen M, De Nys K, Mannaerts GP, Van Veldhoven PP (november 2000). "Mitokondriell och peroxisomal inriktning av 2-metylacyl-CoA-racemas hos människor" . Journal of Lipid Research . 41 (11): 1752–9. doi : 10.1016/S0022-2275(20)31968-4 . PMID 11060344 .
•    Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (nov 2000). "DNA-kloning med användning av platsspecifik rekombination in vitro" . Genomforskning . 10 (11): 1788–95. doi : 10.1101/gr.143000 . PMC 310948 . PMID 11076863 .
•   Rubin MA, Zhou M, Dhanasekaran SM, Varambaly S, Barrette TR, Sanda MG, Pienta KJ, Ghosh D, Chinnaiyan AM (april 2002). "alpha-Methylacyl coenzyme A racemase som en vävnadsbiomarkör för prostatacancer" . JAMA . 287 (13): 1662–70. doi : 10.1001/jama.287.13.1662 . PMID 11926890 .
•   Luo J, Zha S, Gage WR, Dunn TA, Hicks JL, Bennett CJ, Ewing CM, Platz EA, Ferdinandusse S, Wanders RJ, Trent JM, Isaacs WB, De Marzo AM (april 2002). "Alfa-metylacyl-CoA racemase: en ny molekylär markör för prostatacancer". Cancerforskning . 62 (8): 2220–6. PMID 11956072 .
•    Zhou M, Chinnaiyan AM, Kleer CG, Lucas PC, Rubin MA (juli 2002). "Alpha-Methylacyl-CoA racemase: en ny tumörmarkör överuttryckt i flera mänskliga cancerformer och deras prekursorlesioner". American Journal of Surgical Pathology . 26 (7): 926–31. doi : 10.1097/00000478-200207000-00012 . PMID 12131161 . S2CID 23042229 .
•    Kuefer R, Varambaly S, Zhou M, Lucas PC, Loeffler M, Wolter H, Mattfeldt T, Hautmann RE, Gschwend JE, Barrette TR, Dunn RL, Chinnaiyan AM, Rubin MA (sep 2002). "alfa-metylacyl-CoA-racemas: uttrycksnivåer av denna nya cancerbiomarkör beror på tumördifferentiering" . American Journal of Pathology . 161 (3): 841–8. doi : 10.1016/S0002-9440(10)64244-7 . PMC 1867250 . PMID 12213712 .
•    Varambaly S, Dhanasekaran SM, Zhou M, Barrette TR, Kumar-Sinha C, Sanda MG, Ghosh D, Pienta KJ, Sewalt RG, Otte AP, Rubin MA, Chinnaiyan AM (okt 2002). "Polycomb-gruppproteinet EZH2 är involverat i utvecklingen av prostatacancer" ( PDF) . Naturen . 419 (6907): 624–9. Bibcode : 2002Natur.419..624V . doi : 10.1038/nature01075 . hdl : 2027.42/62896 . PMID 12374981 . S2CID 4414767 .
•   Leav I, McNeal JE, Ho SM, Jiang Z (mars 2003). "Alfa-metylacyl-CoA racemas (P504S) uttryck i utvecklande karcinom inom benign prostatahyperplasi och i cancer i övergångszonen". Människans patologi . 34 (3): 228–33. doi : 10.1053/hupa.2003.42 . PMID 12673556 .
•   Shen-Ong GL, Feng Y, Troyer DA (juni 2003). "Expressionsprofilering identifierar en ny alfa-metylacyl-CoA racemase-exon med fumarathydratashomologi". Cancerforskning . 63 (12): 3296–301. PMID 12810662 .
•   Zha S, Ferdinandusse S, Denis S, Wanders RJ, Ewing CM, Luo J, De Marzo AM, Isaacs WB (november 2003). "Alfa-metylacyl-CoA-racemas som en androgenoberoende tillväxtmodifierare vid prostatacancer". Cancerforskning . 63 (21): 7365–76. PMID 14612535 .