Riddelliine
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
IUPAC-namn
(15E ) -12,18-dihydroxi-13,19-didehydrosenecionan-11,16-dion
|
|
| Andra namn Riddelline; Riddelliine; Riddeline; Riddelliin
|
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChemSpider | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C18H23NO6 _ _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 349,383 g·mol -1 |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Riddelliine är en kemisk förening som klassificeras som en pyrrolizidinalkaloid . Den isolerades först från Senecio riddellii och finns också i en mängd olika växter inklusive Jacobaea vulgaris , Senecio vulgaris och andra växter i släktet Senecio .
Riddelliine kan hittas som en förorening i livsmedel som kött, spannmål, frön, mjölk, örtte och honung.
Riddelliine misstänks vara cancerframkallande. Det är listat som ett IARC Group 2B carcinogen och listat av National Toxicology Program i dess rapport om cancerframkallande ämnen som listar kemikalier "kända eller rimligen förväntade att orsaka cancer hos människor".
Struktur och reaktivitet
Riddelliine är en naturligt förekommande pyrrolizidinalkaloid , en klass av föreningar som förekommer i växter på trädmarker av släktena Crotalaria , Amsinckia och Senecio . Den består av en makrocyklisk diester av retronecin (en omättad alkohol ) och riddelliinsyra (en syresatt, grenad, dikarboxylsyra). Riddelliin är ett färglöst till benvitt kristallint fast ämne vid rumstemperatur och har en smältpunkt på 197° till 198°C. Det är lösligt i kloroform , aceton och etanol och är svårlösligt i vatten. Som ett fast ämne är det stabilt i rumstemperatur i diffust ljus i 12 månader eller längre. Alkoholhaltiga och vattenhaltiga lösningar av riddelliin är stabila vid rumstemperatur när de skyddas från ljus. Den avger giftiga ångor av kväveoxid när den upphettas till sönderdelning.
Syntes
Riddelliine produceras naturligt av en mängd olika växter i släktet Senecio . Speciellt Senecio riddellii (vanligen kallad Riddells ragwort) tillskriva upp till 18 % av sin totala vikt till riddelliin och dess motsvarighet i N-oxid , riddelliin-N-oxid.
Liksom andra pyrrolizidinalkaloider involverar syntesen av riddelliin omvandlingen av ornitin och arginin till retronecin . En spårad syntes visar att arginin (eller dess prekursor ornitin) omvandlas till putrescin , som sedan omvandlas till homospermidin. Homospermidin oxideras sedan till dialdehydeamin, som genomgår en intramolekylär Mannich-reaktion för att producera trachelanthamidin. Trachelanthamidin omvandlas till supinidin, den sista mellanprodukten för att producera retronecin. Retronecin reageras sedan med riddelliinsyra för att producera riddelliin.
En kemisk syntes av riddelliin har ännu inte fastställts.
Mekanism
Riddelliine i sig är inte giftigt; snarare bidrar dess metabolism i levern till dess toxicitet. Riddelliin kan hydrolyseras i levern till riddelliin-N-oxid, som liksom riddelliin inte är ett giftigt ämne. Denna väg anses vara en avgiftningsreaktion. Å andra sidan kan riddelliin dehydreras av Cytokrom P450 för att producera dehydroriddeliin. Två möjliga vägar framträder från denna cytotoxiska mellanprodukt, som båda producerar liknande tumörframkallande DNA-addukter . Ingen av vägarna har visat sig vara den mest dominerande mekanismen.
Den första mekanismen involverar en rörelse av elektroner intramolekylärt för att bryta esterbindningen . Detta skapar en karbokatjon som kan binda till en DNA-bas kovalent. Genom att hydrolysera resten av riddelliinsyran från den ursprungliga molekylen kan det resulterande dehydropyrrolizinet (DHP) binda till en annan DNA-bas, vilket introducerar en kovalent tvärbindning .
Den andra mekanismen involverar hydrolysering av riddelliinsyran för att producera dehydropyrrolizin (DHP). Genom att hydrolysera båda hydroxylgrupperna fästa vid kol 3 och 8 i DHP, kan den resulterande karbokaten binda till två DNA-baser, vilket producerar ytterligare en tvärbunden DNA-addukt.
I båda fallen kan den kovalent bundna DHP-molekylen modifieras ytterligare för att inducera starkare kovalent bindning . Hittills har 8 DHP-härledda DNA-addukter observerats, vilka alla bidrar till riddelliins tumörframkallande egenskaper.
Giftighet
Riddelliine isoleras från växter som odlas i västra USA och är en prototyp av genotoxiska pyrrolizidinalkaloider (PA) . Människans exponering för PA sker genom konsumtion av växtbaserade kosttillskott , inklusive vallört , och genom kontaminerade boskapsprodukter (t.ex. mjölk ). PA är förmodligen de vanligaste växtbeståndsdelarna som förgiftar boskap, vilda djur och människor över hela världen.
Riddelliine har visat sig ha tydliga bevis för cancerframkallande aktivitet hos han- och honråttor, men det finns inga studier på människa om effekterna av riddelliin på människor. Det har förekommit fall av mänsklig förgiftning på grund av PA- intag. Dessa fall består av följande incidenter:
- Heliotropförgiftning är endemisk i Centralasien, där frön av Heliotropium-arter kommer in i veteskörden. Den typiska kliniska bilden är ascites , hepatosplenomegali , veno-ocklusiv leversjukdom och onormal leverfunktion.
- I Sydafrika spårades en sjukdom som kallas "brödförgiftning", som finns bland fattiga européer, till införandet av Senecio- och Crotalaria-frön och blommor i fullkorn som bearbetats för brödmjöl.
- Ett utbrott av veno-ocklusiv sjukdom på Jamaica spårades till den utbredda användningen av "bush tea", en örtmedicin som används för att behandla barn mot förkylningar. I sydvästra USA är det populära örtteet, gordolobo yerba, en potentiell fara för exponering för giftiga PA.
Indikationer
Hos råttor som sondats med riddelliin kan en uppsättning DNA- addukter av dehydroretronecin (DHS) i lever- DNA fungera som biomarkörer för tumörframkallande egenskaper som induceras av riddelliin och relaterade pyrrolizidinalkaloider .
Biverkningar
Sjukdomar
observerades akut leverveno-ocklusiv sjukdom efter konsumtion av ett växtbaserat preparat innehållande riddelliin.
Genotoxicitet
I ett in vitro- system orsakade exponering för riddelliin systerkromatidutbyte i humana lymfocyter , DNA-protein-tvärbindning i bovina njurepitelceller och genmutationer i bakterier.
Cancerframkallande egenskaper
Det finns inga uppgifter om riddelliins cancerogenicitet för människor, men baserat på djurförsök klassificeras riddelliin som en grupp 2B- förening, vilket innebär att det möjligen är cancerframkallande för människor.
Effekter på djur
Riddelliine är giftigt för djur, med förtäring som den vanligaste exponeringsmetoden. Speciellt har riddelliin en cancerframkallande effekt på råttor och möss. Hos råttor ledde oral administrering av riddelliin till en ökning av hemangiosarkom i levern , cellulära karcinom och/eller adenom i levern och mononukleär cellleukemi . Hos möss ledde oral administrering av riddelliin till hemangiosarkom i levern hos män och till bronkoalveolära adenom och karcinom hos kvinnor. Vidare, under en 5 och 30 dagar lång studie, där råttorna och mössen tvångsmatades med riddelliin , förekom oplanerad DNA-syntes i de odlade hepatocyterna hos såväl han- som honråttor och möss.
Riddelliine har också varit känt för att störa brunstcykeln hos gnagare.
Riddelliin har också observerats öka mutationer i endotelceller i levern hos råttor. En studie observerade den karakteristiska nukleobastransversionen av G:C till T:A, där T:A-mängderna förhöjdes från 9 % i kontrollgruppen till 17 % i de riddelliinbehandlade råttorna. Däremot reducerades G:C→A:T-övergången, den största mutationen hos kontrollråttor som utgjorde 54 % av alla mutationer , till 40 % av mutationerna i riddelliinbehandlade råttor inom samma studie. Dessa resultat tyder på att den relativt höga mutageniciteten av riddelliin i endotelceller från råttlever kan vara delvis ansvarig för den tumörogena specificiteten hos detta medel.
Toxicitet har också observerats hos bakterier , särskilt Salmonella -bakterien S. Typhimurium . När den utsätts för Riddelliine innehåller bakteriecellen många mutationer inom de genetiska stammarna.
Kliniska tecken hos förgiftade djur inkluderar neurologiska , gastrointestinala ( diarré ) och hematologiska (högt blodammoniak , hemolys ) effekter. Ascites observeras ofta. Molyneux et al. (1991) rapporterade att kalvar som matats med Senecio riddellii, som endast innehåller riddelliin och dess N-oxid , under 20 dagar visade viktminskning, tecken på depression , minskat foderintag, ataxi i bakbenen , ascites och ödem före döden.
Mikroskopisk undersökning avslöjade hepatocellulär nekros och kollaps av lobuler , ökat antal fibroblaster och kollagen , portalödem , anisokaryos av hepatocytkärnor med viss cytomegali och gallgångsproliferation .
Historia
Den första rapporterade isoleringen av 'Riddelliine' gjordes av Richard HF Manske, en kemist vid National Research Laboratories i Ottawa , Ontario , Kanada . Denna lämnades in den 13 december 1938 och publicerades i den 17:e volymen, avsnitt B i Canadian Journal of Research, januari 1939.
Formeln bekräftades och en struktur lades till av Roger Adams , KE Hamlin, JR., CF Jelinek och RF Phillips i Journal of the American Chemical Society 1942.
Se även
- Pyrrolizidinalkaloid , den stora klassen av molekyler som innehåller riddelliin
- Senecionine , en närbesläktad pyrrolizidinalkaloid