Relugolix

Relugolix

Kliniska data
Handelsnamn	Orgovyx, Relumina
Andra namn	RGX; RVT-601; TAK-385
AHFS / Drugs.com	Monografi
Licensdata	US DailyMed : Relugolix
Administreringsvägar _	Via mun
Läkemedelsklass	GnRH-antagonist
ATC-kod	L02BX04 ( WHO ) H01CC54 ( WHO ) (kombination med östradiol och noretisteron )
Rättslig status
Rättslig status	USA : Endast ℞ EU : Endast Rx
Farmakokinetiska data
Proteinbindning	68–71 %
Eliminationshalveringstid _	36 till 65 timmar
Exkretion	Avföring : 82% Urin : 4%
Identifierare
IUPAC-namn 1-[4-[1-[(2,6-difluorfenyl)metyl]-5-[(dimetylamino)metyl]-3-(6-metoxipyridazin-3-yl)-2,4-dioxotieno[2,3- d]pyrimidin-6-yl]fenyl]-3-metoxikarbamid
CAS-nummer	737789-87-6
PubChem CID	10348973
IUPHAR/BPS	5586
DrugBank	DB11853
ChemSpider	8524431
UNII	P76B05O5V6
KEGG	D10888
ChEMBL	ChEMBL1800159
CompTox Dashboard ( EPA )	DTXSID40224167
Kemiska och fysikaliska data
Formel	C29H27F2N7O5S _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Molar massa	623,64 g·mol -1
3D-modell ( JSmol )	Interaktiv bild
LEDER CONC(=O)Nc1ccc(-c2sc3c(c2CN(C)C)c(=O)n(-c2ccc(OC)nn2)c(=O)n3Cc2c(F)cccc2F)cc1
InChI InChI=1S/C29H27F2N7O5S/c1-36(2)14-19-24-26(39)38(22-12-13-23(42-3)34-33-22)29(41)37(15- 18-20(30)6-5-7-21(18)31)27(24)44-25(19)16-8-10-17(11-9-16)32-28(40)35- 43-4/h5-13H,14-15H2,1-4H3,(H2,32,35,40) Nyckel:AOMXMOCNKJTRQP-UHFFFAOYSA-N

Relugolix , som bland annat säljs under varumärkena Orgovyx och Relumina , är en gonadotropinfrisättande hormonantagonist (GnRH-receptorantagonist) medicin som används vid behandling av prostatacancer hos män och myom hos kvinnor. Det är också under utveckling för användning vid behandling av endometrios . Det tas genom munnen en gång om dagen.

Biverkningar av relugolix inkluderar menstruationsavvikelser , värmevallningar , överdriven svettning , huvudvärk och minskad bentäthet . Relugolix är en GnRH-antagonist eller en antagonist av den gonadotropinfrisättande hormonreceptorn . Till skillnad från de flesta andra GnRH-modulatorer , men på samma sätt som elagolix (varumärke Orilissa), är relugolix en icke-peptid , liten molekylförening och är oralt aktiv . Det undertrycker könshormonnivåer till postmenopausala eller kastrater hos både kvinnor och män med administrering en gång om dagen.

Relugolix godkändes för behandling av myom i Japan i januari 2019 och för behandling av prostatacancer i USA i december 2020.

Medicinsk användning

Relugolix är godkänt i USA för behandling av prostatacancer hos män och i Japan för behandling av myom (livmoderleiomyom) hos kvinnor.

Tillgängliga blanketter

Relugolix finns i form av 40 och 120 mg orala tabletter .

Bieffekter

De huvudsakliga biverkningarna av relugolix för myom inkluderar onormal livmoderblödning (24,6–48,6 % mot 6,3 % för placebo), värmevallningar (42,8–45,5 % mot 0 % för placebo), kraftiga menstruationsblödningar (12,1–49,3 % vs. 9,4 % för placebo), huvudvärk (12,3–15,2 %) och överdriven svettning (9,4–15,2 % mot 0 % för placebo). Dessutom minskad bentäthet med relugolix (21,7 % minskning med vecka 12, 24,4 % minskning med vecka 24).

Farmakologi

Farmakodynamik

Estradiolnivåer med 40 mg relugolix en gång per dag hos premenopausala kvinnor jämfört med obehandlade premenopausala kvinnor.

Relugolix är en selektiv antagonist av den gonadotropinfrisättande hormonreceptorn (GnRHR), med en halvmaximal hämmande koncentration (IC ₅₀ ) på 0,12 nM.

En dos av relugolix på 40 mg en gång per dag har visat sig sänka östradiolnivåerna till postmenopausala nivåer (<20 pg/ml) inom 24 timmar hos premenopausala kvinnor. I kontrollgruppen av kvinnor fluktuerade östradiolnivåerna mellan 50 och 250 pg/ml. Östradiolnivåer har visat sig återgå till normala koncentrationer inom 4 veckor efter utsättning av relugolix hos premenopausala kvinnor. Läkemedlet undertrycker dessutom nivåerna av progesteron , luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon hos premenopausala kvinnor. Relugolix i en dos på 40 mg eller mer en gång per dag har visat sig minska testosteronnivåerna till ihållande kastratnivåer (<20 ng/dL) hos män. Det undertrycker dessutom nivåerna av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon hos män.

Lägre doser av relugolix (<40 mg/dag) är under utredning för att uppnå partiell könshormonsuppression vid behandling av endometrios och myom. Detta är avsett att minska förekomsten och svårighetsgraden av klimakteriebesvär såsom värmevallningar och minskad bentäthet som är sekundära till östrogenbrist .

Farmakokinetik

En oral engångsdos på 40 mg relugolix har visat sig resultera i toppnivåer av relugolix på 29 ng/ml (47 nmol/L) efter 1,5 timmar. Steady-state nivåer uppnås inom 7 dagar med 40 mg/dag relugolix administrering. Det finns en ungefärlig 2-faldig ackumulering av relugolix vid 2 veckors kontinuerlig administrering. Mat minskar den orala biotillgängligheten av relugolix med cirka 50 %.

Relugolix är ett substrat för P-glykoprotein , vilket kan ha en begränsande effekt på dess absorption och distribution . Plasmaproteinbindningen av relugolix är cirka 68 till 71 % över ett koncentrationsområde på 0,05 till 5 μg/ml .

Relugolix är inte ett substrat för CYP3A4 . Elimineringshalveringstiden för relugolix är 36 till 65 timmar i ett dosintervall på 20 till 180 mg/dag . Det finns måttlig till hög interindividuell variation i systemisk exponering för relugolix.

Relugolix utsöndras huvudsakligen i avföring (83 %) och i liten grad i urin (4 %). Endast cirka 6 % av en dos av relugolix utsöndras oförändrat.

Kemi

Relugolix är en icke-peptid , liten molekylförening och är strukturellt skild från GnRH-analoger . Det är ett N - fenylureaderivat .

Historia

Relugolix beskrevs första gången 2004. Det ersatte sufugolix (utvecklingskodnamn TAK-013), som utvecklades av samma forskare. Relugolix godkändes för behandling av myom i Japan den 8 januari 2019. Det var den andra oralt aktiva GnRH-antagonisten som introducerades för medicinsk användning, efter elagolix (varumärke Orilissa) i juli 2018. Relugolix godkändes för behandling av prostata cancer i USA den 18 december 2020.

FDA godkände relugolix baserat på bevis från en klinisk prövning (NCT03085095) med 930 deltagare 48 till 97 år gamla med avancerad prostatacancer. Försöket genomfördes på 155 platser i USA, Kanada och länder i Sydamerika, Europa och Asien och Stillahavsområdet. Alla deltagare i försöket hade avancerad prostatacancer. Deltagarna tilldelades slumpmässigt antingen en relugolixtablett dagligen (den första dagen fick de tre bord) eller en aktiv kontroll (leuprolidacetat) som gavs som en injektion under huden var tredje månad. Deltagarna och vårdgivare var medvetna om vilken behandling som gavs. Behandlingen varade i 48 veckor. Effekten av relugolix bedömdes av andelen deltagare som uppnådde och bibehöll låga testosteronnivåer lika med kastration.

Samhälle och kultur

Namn

Relugolix är det generiska namnet på läkemedlet och dess INN , USAN och JAN . Det är också känt under sina tidigare utvecklingskodnamn RVT-601 och TAK-385 .

Relugolix säljs under varumärket Orgovyx för behandling av prostatacancer och under varumärket Relumina för behandling av myom. Relugolix blandat med etinylestradiol och noretindron säljs under varumärket Myfembree för behandling av myom.

Tillgänglighet

Relugolix finns i USA och i Japan.

Rättslig status

Den 24 februari 2022 antog Europeiska läkemedelsmyndighetens kommitté för humanläkemedel (CHMP) ett positivt yttrande och rekommenderade beviljande av ett försäljningstillstånd för läkemedlet Orgovyx, avsett för behandling av prostatacancer. Sökanden till detta läkemedel är Myovant Sciences Ireland Limited. Relugolix godkändes för medicinsk användning i Europeiska unionen i april 2022.

Forskning

Relugolix är under utveckling av Myovant Sciences och Takeda för behandling av myom i länder förutom Japan som USA. Relugolix är också under utveckling för behandling av endometrios i USA och andra länder.

Vidare läsning

•    Markham A (april 2019). "Relugolix: First Global Approval". Droger . 79 (6): 675–679. doi : 10.1007/s40265-019-01105-0 . PMID 30937733 . S2CID 89616869 .
•    Elsharoud A, Ali M, Al-Hendy A (2019). "Relugolix. GnRH (LHRH) receptorantagonist, Behandling av myom, Behandling av endometriosrelaterad smärta, Behandling av prostatacancer". Framtidens droger . 44 (2): 131. doi : 10.1358/dof.2019.44.2.2927590 . ISSN 0377-8282 . S2CID 87369995 .
•    Barra F, Seca M, Della Corte L, Giampaolino P, Ferrero S (augusti 2019). "Relugolix för behandling av myom". Dagens droger . 55 (8): 503–512. doi : 10.1358/dot.2019.55.8.3020179 . PMID 31461087 . S2CID 201654739 .

externa länkar

• "Relugolix" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
• Kliniskt prövningsnummer NCT03085095 för "En studie för att utvärdera säkerheten och effektiviteten av Relugolix hos män med avancerad prostatacancer (HERO)" på ClinicalTrials.gov