PSMB9

PSMB9-
identifierare
, LMP2, PSMB6i, RING12, beta1i, proteasomsubenhet beta 9, PRAAS3, proteasom 20S subenhet beta 9
Externa ID :n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Proteasomsubenhet beta typ-9 som kallas 20S proteasomsubenhet beta-1i är ett protein som hos människor kodas av PSMB9 -genen .

Detta protein är en av de 17 essentiella subenheterna (alfa-subenheter 1-7, konstitutiva beta-subenheter 1-7 och inducerbara subenheter inklusive beta1i , beta2i , beta5i ) som bidrar till den fullständiga sammansättningen av 20S- proteasomkomplex . Speciellt proteasomsubenhet beta typ-5, tillsammans med andra betasubenheter, sätts samman till två heptamera ringar och därefter en proteolytisk kammare för substratnedbrytning. Detta protein innehåller "Trypsin-liknande" aktivitet och kan klyvas efter basiska rester av peptid. Den eukaryota proteasomen kände igen nedbrytbara proteiner, inklusive skadade proteiner för proteinkvalitetskontroll eller viktiga regulatoriska proteinkomponenter för dynamiska biologiska processer. De konstitutiva subenheterna beta1, beta2 och beta 5 (systematisk nomenklatur) kan ersättas av deras inducerbara motsvarigheter beta1i, 2i och 5i när celler behandlas med interferon-y. Det resulterande proteasomkomplexet blir den så kallade immunoproteasomen. En väsentlig funktion hos det modifierade proteasomkomplexet, immunoproteasomen, är bearbetningen av ett flertal MHC klass-I-begränsade T-cellsepitoper.

Strukturera

Gen

Genen PSMB9 kodar för en medlem av proteasom B-typ familjen, även känd som T1B familjen, det vill säga en 20S kärna beta subenhet. Denna gen är belägen i klass II-regionen av MHC (major histocompatibility complex). Uttryck av denna gen induceras av gammainterferon och denna genprodukt ersätter katalytisk subenhet 1 (proteasom beta 6 subenhet) i immunproteasomen. Proteolytisk bearbetning krävs för att generera en mogen subenhet. Två alternativa transkript som kodar för olika isoformer har identifierats; båda isoformerna bearbetas för att ge samma mogna subenhet. Den humana PSMB9-genen har 6 exoner och lokaliseras i kromosomband 6p21.3.

Protein

Den humana proteinproteasomsubenheten beta typ-9 är 21 kDa stor och består av 199 aminosyror. Det beräknade teoretiska pl för detta protein är 4,80.

Komplex montering

Proteasomen är ett multikatalytiskt proteinaskomplex med en högordnad 20S kärnstruktur . Denna tunnformade kärnstruktur består av 4 axiellt staplade ringar av 28 icke-identiska underenheter: de två ändringarna är var och en bildad av 7 alfa-underenheter, och de två centrala ringarna är var och en bildad av 7 beta-underenheter. Tre beta-subenheter ( beta1 , beta2 , beta5 ) innehåller var och en ett proteolytiskt aktivt ställe och har distinkta substratpreferenser. Proteasomer är fördelade i eukaryota celler i en hög koncentration och klyver peptider i en ATP / ubiquitin -beroende process i en icke- lysosomal väg.

Fungera

Proteinfunktioner stöds av dess tertiära struktur och dess interaktion med associerande partners. Som en av 28 subenheter av 20S-proteasom bidrar proteinproteasom-subenhet beta typ-2 till att bilda en proteolytisk miljö för substratnedbrytning. Bevis på kristallstrukturerna av isolerat 20S-proteasomkomplex visar att de två ringarna av beta-subenheter bildar en proteolytisk kammare och bibehåller alla sina aktiva proteolysställen i kammaren. Samtidigt bildar ringarna av alfa-subenheter ingången för substrat som kommer in i den proteolytiska kammaren. I ett inaktiverat 20S-proteasomkomplex skyddas porten in i den interna proteolytiska kammaren av de N-terminala svansarna av specifik alfa-subenhet. Denna unika strukturdesign förhindrar slumpmässigt möte mellan proteolytiska aktiva platser och proteinsubstrat, vilket gör proteinnedbrytning till en välreglerad process. 20S proteasomkomplex i sig är vanligtvis funktionellt inaktivt. Den proteolytiska kapaciteten hos 20S kärnpartikel (CP) kan aktiveras när CP associeras med en eller två regulatoriska partiklar (RP) på ena eller båda sidor av alfaringarna. Dessa regulatoriska partiklar inkluderar 19S-proteasomkomplex, 11S-proteasomkomplex, etc. Efter CP-RP-associationen kommer bekräftelsen av vissa alfasubenheter att förändras och följaktligen orsaka att substratets ingångsport öppnas. Förutom RP kan 20S-proteasomerna också effektivt aktiveras av andra milda kemiska behandlingar, såsom exponering för låga nivåer av natriumdodecylsulfat (SDS) eller NP-14.

20S proteasomsubenheten beta-5i (systematisk nomenklatur) uttrycks ursprungligen som en prekursor med 276 aminosyror. Fragmentet av 72 aminosyror vid peptid N-terminalen är väsentligt för korrekt proteinveckning och efterföljande komplex sammansättning. I slutskedet av komplexsammansättningen klyvs det N-terminala fragmentet av beta5-subenheten, vilket bildar den mogna beta5i-subenheten av 20S-komplexet. Under den basala sammansättningen krävs och proteolytisk bearbetning för att generera en mogen subenhet. Subenheten beta5i finns endast i immunproteasomen och ersätts av subenheten beta5 (proteasom beta 5 subenhet) i konstitutivt 20S proteasomkomplex.

Klinisk signifikans

Proteasomen och dess subenheter är av klinisk betydelse av minst två skäl: (1) en komprometterad komplex sammansättning eller en dysfunktionell proteasom kan associeras med den underliggande patofysiologin för specifika sjukdomar, och (2) de kan utnyttjas som läkemedelsmål för terapeutiska interventioner. På senare tid har mer ansträngningar gjorts för att överväga proteasomen för utvecklingen av nya diagnostiska markörer och strategier. En förbättrad och heltäckande förståelse av proteasomens patofysiologi bör leda till kliniska tillämpningar i framtiden.

Proteasomerna utgör en central komponent för ubiquitin-proteasomsystemet (UPS) och motsvarande cellulära proteinkvalitetskontroll (PQC). Protein ubiquitination och efterföljande proteolys och nedbrytning av proteasomen är viktiga mekanismer i regleringen av cellcykeln , celltillväxt och differentiering, gentranskription, signaltransduktion och apoptos . Därefter leder en komprometterad sammansättning och funktion av proteasomkomplex till minskade proteolytiska aktiviteter och ackumulering av skadade eller felveckade proteinarter. Sådan proteinackumulering kan bidra till patogenesen och fenotypiska egenskaper vid neurodegenerativa sjukdomar, kardiovaskulära sjukdomar, inflammatoriska svar och autoimmuna sjukdomar, och systemiska DNA-skador som leder till maligniteter .

Flera experimentella och kliniska studier har visat att avvikelser och avregleringar av UPS bidrar till patogenesen av flera neurodegenerativa och myodegenerativa sjukdomar, inklusive Alzheimers sjukdom , Parkinsons sjukdom och Picks sjukdom , Amyotrofisk lateralskleros (ALS), Huntingtons sjukdom, Creutzfeldts sjukdom , –Jakobs sjukdom och motoriska neuronsjukdomar, polyglutaminsjukdomar (PolyQ), muskeldystrofier och flera sällsynta former av neurodegenerativa sjukdomar associerade med demens . Som en del av Ubiquitin-Proteasom System (UPS) upprätthåller proteasomen hjärtproteinhomeostas och spelar således en betydande roll vid hjärt ischemisk skada, ventrikulär hypertrofi och hjärtsvikt . Dessutom ackumuleras bevis för att UPS spelar en viktig roll i malign transformation. UPS-proteolys spelar en viktig roll i cancercellers svar på stimulerande signaler som är avgörande för utvecklingen av cancer. Följaktligen är genuttryck genom nedbrytning av transkriptionsfaktorer , såsom p53 , c-jun , c-Fos , NF-KB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , sterolreglerade elementbindande proteiner och androgenreceptorer alla kontrolleras av UPS och därmed involverad i utvecklingen av olika maligniteter. Dessutom reglerar UPS nedbrytningen av tumörsuppressorgenprodukter såsom adenomatös polypos coli ( APC ) vid kolorektal cancer, retinoblastom (Rb). och von Hippel–Lindau tumörsuppressor (VHL), såväl som ett antal proto-onkogener ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , Abl ). UPS är också involverad i regleringen av inflammatoriska svar. Denna aktivitet tillskrivs vanligtvis proteasomernas roll i aktiveringen av NF-KB som ytterligare reglerar uttrycket av pro-inflammatoriska cytokiner såsom TNF-α , IL-β, IL-8 , adhesionsmolekyler ( ICAM-1 , VCAM-1) , P-selektin ) och prostaglandiner och kväveoxid (NO). Dessutom spelar UPS också en roll i inflammatoriska svar som regulatorer av leukocytproliferation, främst genom proteolys av cykliner och nedbrytning av CDK -hämmare. Slutligen, autoimmun sjukdom med SLE , Sjögrens syndrom och reumatoid artrit (RA) uppvisar övervägande cirkulerande proteasomer som kan användas som kliniska biomarkörer.

Under antigenbearbetningen för det stora histokompatibilitetskomplexet (MHC) klass-I, är proteasomen det huvudsakliga nedbrytningsmaskineriet som bryter ned antigenet och presenterar de resulterande peptiderna för cytotoxiska T-lymfocyter. Immunproteasomen har ansetts spela en avgörande roll för att förbättra kvaliteten och kvantiteten av genererade klass I-ligander.

Den kliniska relevansen av PSMB9-proteinet återfinns främst inom områdena infektionssjukdomar , autoimmuna sjukdomar och onkologi . Till exempel har det verifierats att mRNA som kodar för PSMB9 (tillsammans med CFD , MAGED1 , PRDX4 och FCGR3B ) uttrycks differentiellt mellan patienter som utvecklade kliniska symtom associerade med den milda sjukdomstypen av denguefeber och patienter som visade kliniska symtom associerade med svår dengue. Studien tyder på att denna genuttryckspanel kan fungera som biomarkörer för klinisk prognos vid dengueblödningsfeber. Ytterligare studier indikerar också en roll för PMSB9, i en panel med 9 andra gener (Zbp1, Mx2, Irf7, Lfi47, Tapbp, Timp1, Trafd1, Tap2) i utvecklingen av influensavacciner och i diagnosen av autoimmun sjukdom Sjögrens syndrom i tillsammans med 18 andra gener (EPSTI1, IFI44, IFI44L, IFIT1 , IFIT2 , IFIT3 , MX1 , OAS1 , SAMD9L, STAT1 , HERC5 , EV12B, CD53 , SELL , HLA-DQA1 , B2MTPRC , och T ) . När det gäller onkologi kan PSMB9 i kombination med andra gener som är involverade i immunsvarsprocesser ( TAP1 , PSMB8 , PSMB9, HLA-DQB1 , HLA-DQB2 , HLA-DMA och HLA-DOA ) utgöra en omfattande bedömning av den kliniska resultat i epitelial ovariekarcinom tumörmetyleringsbedömningar . Studien tyder på att ett epigenetiskt medierat immunsvar är en prediktor för återfall och , möjligen, behandlingssvar för höggradiga serösa epiteliala ovariekarcinom .

Vidare läsning

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PSMB9&oldid=1116895089 "