PSMB6

PSMB6
Protein PSMB6 PDB 1iru.png
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisk sökning:
Identifierare
, DELTA, LMPY, proteasomsubenhet beta 6, Y, proteasom 20S subenhet beta 6
Externa ID :n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Proteasomsubenhet beta typ-6 även känd som 20S proteasomsubenhet beta-1 (baserat på systematisk nomenklatur) är ett protein som hos människor kodas av PSMB6 - genen .

Detta protein är en av de 17 essentiella subenheterna (alfa-subenheter 1-7, konstitutiva beta-subenheter 1-7 och inducerbara subenheter inklusive beta1i , beta2i , beta5i ) som bidrar till den fullständiga sammansättningen av 20S- proteasomkomplex . Speciellt proteasomsubenhet beta typ-6, tillsammans med andra betasubenheter, sätts samman till två heptamera ringar och därefter en proteolytisk kammare för substratnedbrytning. Detta protein innehåller "kaspasliknande" aktivitet och kan klyvas efter sura rester av peptid. Den eukaryota proteasomen kände igen nedbrytbara proteiner, inklusive skadade proteiner för proteinkvalitetskontroll eller viktiga regulatoriska proteinkomponenter för dynamiska biologiska processer. En väsentlig funktion hos en modifierad proteasom, immunoproteasomen, är bearbetningen av klass I MHC-peptider.

Strukturera

Gen

Den mänskliga genen innehåller 6 exoner och är belägen vid kromosomband 17p13.

Protein

Den humana proteinproteasomsubenheten beta typ-6 är 22 kDa stor och består av 205 aminosyror. Det beräknade teoretiska pl för detta protein är 4,91.

20S proteasomsubenheten beta-1 (systematisk nomenklatur) uttrycks ursprungligen som en prekursor med 239 aminosyror. Fragmentet av 34 aminosyror vid peptid N-terminalen är väsentligt för korrekt proteinveckning och efterföljande komplex sammansättning. I slutskedet av komplexsammansättningen klyvs det N-terminala fragmentet av beta1-subenheten, vilket bildar den mogna beta1-subenheten av 20S-komplexet.

Komplex montering

Proteasomen är ett multikatalytiskt proteinaskomplex med en högordnad 20S kärnstruktur . Denna tunnformade kärnstruktur består av 4 axiellt staplade ringar av 28 icke-identiska underenheter: de två ändringarna är var och en bildad av 7 alfa-underenheter, och de två centrala ringarna är var och en bildad av 7 beta-underenheter. Tre beta-subenheter ( beta1 , beta2 , beta5 ) innehåller var och en ett proteolytiskt aktivt ställe och har distinkta substratpreferenser. Proteasomer är fördelade i eukaryota celler i en hög koncentration och klyver peptider i en ATP/ubiquitin-beroende process i en icke-lysosomal väg.

Fungera

Genen PSMB6 kodar för en medlem av proteasom B-typ familjen, även känd som T1B familjen, det vill säga en 20S kärna beta subenhet i proteasomen. Denna katalytiska subenhet finns inte i immunoproteasomen och ersätts av katalytiskt inducerbar subenhet beta1i (proteasom beta 9 subenhet).

Proteasomerna är en central komponent för Ubiquitin-Proteasom System (UPS) och motsvarande cellulära proteinkvalitetskontroll (PQC). Komprometterad sammansättning av proteasomkomplex leder till minskade proteolytiska aktiviteter och ackumulering av skadade eller felveckade proteinarter. Sådan proteinackumulering har blivit fenotypiska egenskaper hos neurodegenerativa sjukdomar, kardiovaskulära sjukdomar och systemiska DNA-skadasvar.

Funktionen av detta protein stöds av dess tertiära struktur och dess interaktion med associerande partners. Som en av 28 subenheter av 20S-proteasom bidrar proteinproteasom-subenhet beta typ-2 till att bilda en proteolytisk miljö för substratnedbrytning. Bevis på kristallstrukturerna i isolerat 20S-proteasomkomplex visar att de två ringarna av beta-subenheter bildar en proteolytisk kammare och bibehåller alla sina aktiva proteolysställen i kammaren. Samtidigt bildar ringarna av alfa-subenheter ingången för substrat som kommer in i den proteolytiska kammaren. I ett inaktiverat 20S-proteasomkomplex skyddas porten in i den interna proteolytiska kammaren av de N-terminala svansarna av specifik alfa-subenhet. Denna unika strukturdesign förhindrar slumpmässigt möte mellan proteolytiska aktiva platser och proteinsubstrat, vilket gör proteinnedbrytning till en välreglerad process. 20S proteasomkomplex i sig är vanligtvis funktionellt inaktivt. Den proteolytiska kapaciteten hos 20S kärnpartikel (CP) kan aktiveras när CP associeras med en eller två regulatoriska partiklar (RP) på ena eller båda sidor av alfaringarna. Dessa regulatoriska partiklar inkluderar 19S-proteasomkomplex, 11S-proteasomkomplex, etc. Efter CP-RP-associationen kommer bekräftelsen av vissa alfasubenheter att förändras och följaktligen orsaka att substratets ingångsport öppnas. Förutom RP kan 20S-proteasomerna också effektivt aktiveras av andra milda kemiska behandlingar, såsom exponering för låga nivåer av natriumdodecylsulfat (SDS) eller NP-14.

Klinisk signifikans

Proteasomen och dess subenheter är av klinisk betydelse av minst två skäl: (1) en komprometterad komplex sammansättning eller en dysfunktionell proteasom kan associeras med den underliggande patofysiologin för specifika sjukdomar, och (2) de kan utnyttjas som läkemedelsmål för terapeutiska interventioner. På senare tid har mer ansträngningar också gjorts för att överväga proteasomen för utvecklingen av nya diagnostiska markörer och strategier. En förbättrad och heltäckande förståelse av proteasomens patofysiologi bör leda till viktiga kliniska tillämpningar i framtiden.

Proteasomerna utgör en central komponent för Ubiquitin-Proteasom System (UPS) och motsvarande cellulära proteinkvalitetskontroll (PQC). Protein ubiquitination och efterföljande proteolys och nedbrytning av proteasomen är viktiga mekanismer i regleringen av cellcykeln , celltillväxt och differentiering, gentranskription, signaltransduktion och apoptos . Därefter leder en komprometterad sammansättning och funktion av proteasomkomplex till minskade proteolytiska aktiviteter och ackumulering av skadade eller felveckade proteinarter. Sådan proteinackumulering kan bidra till patogenesen och fenotypiska egenskaper vid neurodegenerativa sjukdomar, kardiovaskulära sjukdomar, inflammatoriska svar och autoimmuna sjukdomar, och systemiska DNA-skador som leder till maligniteter .

Flera experimentella och kliniska studier har visat att avvikelser och avregleringar av UPS bidrar till patogenesen av flera neurodegenerativa och myodegenerativa störningar, inklusive Alzheimers sjukdom , Parkinsons sjukdom och Picks sjukdom , Amyotrofisk lateralskleros ( ALS ), Huntingtons sjukdom, Creutzfeldts sjukdom , –Jakobs sjukdom , och motoriska neuronsjukdomar, polyglutaminsjukdomar (PolyQ), muskeldystrofier och flera sällsynta former av neurodegenerativa sjukdomar associerade med demens . Som en del av Ubiquitin-Proteasom System (UPS) upprätthåller proteasomen hjärtproteinhomeostas och spelar således en betydande roll vid ischemisk hjärtskada , ventrikulär hypertrofi och hjärtsvikt . Dessutom ackumuleras bevis för att UPS spelar en viktig roll i malign transformation. UPS-proteolys spelar en viktig roll i cancercellers svar på stimulerande signaler som är avgörande för utvecklingen av cancer. Följaktligen är genuttryck genom nedbrytning av transkriptionsfaktorer , såsom p53 , c-Jun , c-Fos , NF-KB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , sterolreglerade elementbindande proteiner och androgenreceptorer alla kontrolleras av UPS och därmed involverad i utvecklingen av olika maligniteter. Dessutom reglerar UPS nedbrytningen av tumörsuppressorgenprodukter såsom adenomatös polypos coli ( APC ) vid kolorektal cancer, retinoblastom (Rb). och von Hippel-Lindau tumörsuppressor (VHL), såväl som ett antal proto-onkogener ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , Abl ). UPS är också involverad i regleringen av inflammatoriska svar. Denna aktivitet tillskrivs vanligtvis proteasomernas roll i aktiveringen av NF-KB som ytterligare reglerar uttrycket av pro-inflammatoriska cytokiner såsom TNF-α , IL-β, IL-8 , adhesionsmolekyler ( ICAM-1 , VCAM-1) , P-selektin ) och prostaglandiner och kväveoxid (NO). Dessutom spelar UPS också en roll i inflammatoriska svar som regulatorer av leukocytproliferation, främst genom proteolys av cykliner och nedbrytning av CDK -hämmare. Slutligen, autoimmun sjukdom med SLE , Sjögrens syndrom och reumatoid artrit (RA) uppvisar övervägande cirkulerande proteasomer som kan användas som kliniska biomarkörer.

Som tidigare nämnts är proteasomsubenheten beta typ-6, även känd som 20S proteasomsubenheten beta-1, ett protein som kodas av PSMB6-genen hos människor. En kliniskt viktig roll för PSMB6-proteinet har främst hittats vid maligniteter. Till exempel har farmakologisk läkemedelsbehandling med periplocin vid behandling av reumatoid artrit också visat sig hämma lungcancer i både in vivo och in vitro experimentella modeller. Följaktligen undersöktes proteinprofilförändringarna hos humana lungcancercellinjer A549 som svar på periplocinbehandling med användning av proteomikmetoder ( 2 - DE kombinerat med MS/MS ) i samband med Western blot- analys för att verifiera de förändrade proteinerna. Med hjälp av immunoblotanalys följt av STRING bioinformatikanalys, avslöjades det att Periplocin kan hämma tillväxten av lungcancer genom att nedreglera proteiner, såsom ATP5A1, EIF5A, ALDH1 och PSMB6. Således verkar proteasomsubenheten beta typ-6 (PSMB6) ha en betydande roll i molekylära mekanismer som ligger till grund för anti-cancereffekterna av periplocin på lungcancerceller. En proteomisk studie, som analyserade differentiellt uttryckta UPS-proteiner i en råttmodell av kronisk hypoxisk pulmonell hypertension, som kännetecknas av ihållande förhöjning av pulmonell vaskulär resistens som resulterar i vaskulär ombyggnad, avslöjade ett signifikant samband med PSMB6-proteinet. Kronisk hypoxi uppreglerade proteasomaktiviteten och proliferationen av glatta muskelceller i lungartären , vilket kan vara relaterat till ett ökat PSMB6-uttryck och de efterföljande förbättrade funktionella katalytiska platserna i proteasomen. Således kan det finnas en väsentlig roll för proteasomen under kronisk hypoxisk pulmonell hypertoni.

Vidare läsning

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PSMB6&oldid=1109707113 "