PSMB5

PSMB5
Tillgängliga strukturer PDB Ortologisk sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, LMPX, MB1, proteasomsubenhet beta 5, X, proteasom 20S subenhet beta 5
Externa ID:n
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Proteasomsubenhet beta typ-5 som kallas 20S proteasomsubenhet beta-5 är ett protein som hos människor kodas av PSMB5 -genen . Detta protein är en av de 17 essentiella subenheterna (alfasubenheter 1–7, konstitutiva betasubenheter 1–7 och inducerbara subenheter inklusive beta1i , beta2i , beta5i ) som bidrar till den fullständiga sammansättningen av 20S proteasomkomplex . Speciellt proteasomsubenhet beta typ-5, tillsammans med andra betasubenheter, sätts samman till två heptamera ringar och därefter en proteolytisk kammare för substratnedbrytning. Detta protein innehåller " kymotrypsin- liknande" aktivitet och kan klyvas efter stora hydrofoba rester av peptid. Den eukaryota proteasomen kände igen nedbrytbara proteiner, inklusive skadade proteiner för proteinkvalitetskontroll eller viktiga regulatoriska proteinkomponenter för dynamiska biologiska processer. En väsentlig funktion hos en modifierad proteasom, immunoproteasomen, är bearbetningen av klass I MHC -peptider.

Strukturera

Proteinuttryck

Genen PSMB5 kodar för en medlem av proteasom B-typ familjen, även känd som T1B familjen, det vill säga en 20S kärna beta subenhet i proteasomen. Denna katalytiska subenhet finns inte i immunproteasomen och ersätts av den katalytiska subenheten beta5i (proteasom beta 8 subenhet). Genen har 5 exoner och lokaliseras vid kromosomband 14q11.2. Den humana proteinproteasomsubenheten beta typ-5 är 22 kDa stor och består av 204 aminosyror. Det beräknade teoretiska pl för detta protein är 8,66.

Komplex montering

Proteasomen är ett multikatalytiskt proteinaskomplex med en högordnad 20S kärnstruktur. Denna tunnformade kärnstruktur är sammansatt av 4 axiellt staplade ringar av 28 icke-identiska underenheter: de två ändringarna är var och en bildad av 7 alfa-underenheter, och de två centrala ringarna är var och en bildad av 7 beta-underenheter. Tre beta-underenheter (beta1, beta2 och beta5) innehåller var och en ett proteolytiskt aktivt ställe och har distinkta substratpreferenser. Proteasomer är fördelade i eukaryota celler i en hög koncentration och klyver peptider i en ATP/ubiquitin-beroende process i en icke-lysosomal väg.

Fungera

Proteinfunktioner stöds av dess tertiära struktur och dess interaktion med associerande partners. Som en av 28 subenheter av 20S-proteasom bidrar proteinproteasom- subenhet beta typ-2 till att bilda en proteolytisk miljö för substratnedbrytning. Bevis på kristallstrukturerna av isolerat 20S-proteasomkomplex visar att de två ringarna av beta-subenheter bildar en proteolytisk kammare och bibehåller alla sina aktiva proteolysställen i kammaren. Samtidigt bildar ringarna av alfa-subenheter ingången för substrat som kommer in i den proteolytiska kammaren. I ett inaktiverat 20S-proteasomkomplex skyddas porten in i den interna proteolytiska kammaren av de N-terminala svansarna av specifik alfa-subenhet. Denna unika strukturdesign förhindrar slumpmässigt möte mellan proteolytiska aktiva platser och proteinsubstrat, vilket gör proteinnedbrytning till en välreglerad process. 20S proteasomkomplex i sig är vanligtvis funktionellt inaktivt. Den proteolytiska kapaciteten hos 20S kärnpartikel (CP) kan aktiveras när CP associeras med en eller två regulatoriska partiklar (RP) på ena eller båda sidor av alfaringarna. Dessa regulatoriska partiklar inkluderar 19S-proteasomkomplex, 11S-proteasomkomplex, etc. Efter CP-RP-associationen kommer bekräftelsen av vissa alfasubenheter att förändras och följaktligen orsaka att substratets ingångsport öppnas. Förutom RP kan 20S-proteasomerna också effektivt aktiveras av andra milda kemiska behandlingar, såsom exponering för låga nivåer av natriumdodecylsulfat (SDS) eller NP-14.

20S proteasomsubenheten beta-5 (systematisk nomenklatur) uttrycks ursprungligen som en prekursor med 263 aminosyror. Fragmentet av 59 aminosyror vid peptid N-terminalen är väsentligt för korrekt proteinveckning och efterföljande komplex sammansättning. I slutskedet av komplexsammansättningen klyvs det N-terminala fragmentet av beta5-subenheten, vilket bildar den mogna beta5-subenheten av 20S-komplexet.

Klinisk signifikans

Proteasomen och dess subenheter är av klinisk betydelse av minst två skäl: (1) en komprometterad komplex sammansättning eller en dysfunktionell proteasom kan associeras med den underliggande patofysiologin för specifika sjukdomar, och (2) de kan utnyttjas som läkemedelsmål för terapeutiska interventioner. På senare tid har mer ansträngningar gjorts för att överväga proteasomen för utvecklingen av nya diagnostiska markörer och strategier. En förbättrad och heltäckande förståelse av proteasomens patofysiologi bör leda till kliniska tillämpningar i framtiden.

Proteasomerna utgör en central komponent för ubiquitin-proteasomsystemet (UPS) och motsvarande cellulära proteinkvalitetskontroll (PQC). Protein ubiquitination och efterföljande proteolys och nedbrytning av proteasomen är viktiga mekanismer i regleringen av cellcykeln , celltillväxt och differentiering, gentranskription, signaltransduktion och apoptos . Därefter leder en komprometterad sammansättning och funktion av proteasomkomplex till minskade proteolytiska aktiviteter och ackumulering av skadade eller felveckade proteinarter. Sådan proteinackumulering kan bidra till patogenesen och fenotypiska egenskaper vid neurodegenerativa sjukdomar, kardiovaskulära sjukdomar, inflammatoriska svar och autoimmuna sjukdomar, och systemiska DNA-skador som leder till maligniteter .

Flera experimentella och kliniska studier har visat att avvikelser och avregleringar av UPS bidrar till patogenesen av flera neurodegenerativa och myodegenerativa sjukdomar, inklusive Alzheimers sjukdom , Parkinsons sjukdom och Picks sjukdom , Amyotrofisk lateralskleros (ALS), Huntingtons sjukdom, Creutzfeldts sjukdom , –Jakobs sjukdom och motoriska neuronsjukdomar, polyglutaminsjukdomar (PolyQ), muskeldystrofier och flera sällsynta former av neurodegenerativa sjukdomar associerade med demens . Som en del av ubiquitin-proteasomsystemet (UPS) upprätthåller proteasomen hjärtproteinhomeostas och spelar därmed en betydande roll vid ischemisk hjärtskada , ventrikulär hypertrofi och hjärtsvikt . Dessutom ackumuleras bevis för att UPS spelar en viktig roll i malign transformation. UPS-proteolys spelar en viktig roll i cancercellers svar på stimulerande signaler som är avgörande för utvecklingen av cancer. Följaktligen är genuttryck genom nedbrytning av transkriptionsfaktorer , såsom p53 , c-jun , c-Fos , NF-KB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , sterolreglerade elementbindande proteiner och androgenreceptorer alla kontrolleras av UPS och därmed involverad i utvecklingen av olika maligniteter. Dessutom reglerar UPS nedbrytningen av tumörsuppressorgenprodukter såsom adenomatös polypos coli ( APC ) vid kolorektal cancer, retinoblastom (Rb). och von Hippel–Lindau tumörsuppressor (VHL), såväl som ett antal proto-onkogener ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL ). UPS är också involverad i regleringen av inflammatoriska svar. Denna aktivitet tillskrivs vanligtvis proteasomernas roll i aktiveringen av NF-KB som ytterligare reglerar uttrycket av pro-inflammatoriska cytokiner såsom TNF-α , IL-β, IL-8 , adhesionsmolekyler ( ICAM-1 , VCAM-1) , P-selektin ) och prostaglandiner och kväveoxid (NO). Dessutom spelar UPS också en roll i inflammatoriska svar som regulatorer av leukocytproliferation, främst genom proteolys av cykliner och nedbrytning av CDK -hämmare. Slutligen, autoimmun sjukdom med SLE , Sjögrens syndrom och reumatoid artrit (RA) uppvisar övervägande cirkulerande proteasomer som kan användas som kliniska biomarkörer.

Strålbehandling är en kritisk modalitet vid behandling av cancer. Följaktligen undersöktes proteasomsubenheten alfa typ-1 som en strategi vid radiosensibilisering för behandling av icke-småcelliga lungkarcinom . Proteasomhämning genom knockdown av PSMA1 vilket resulterar i förlust av proteinuttryck av proteasomsubenheten alfa typ-1 och den proteasom kymotrypsinliknande aktiviteten och även i en förlust av uttryck av PSMB5-protein (proteasomsubenhet beta typ-5). En kombination av PSMA1 knockdown parallellt med strålbehandling för att behandla icke-småcelligt lungkarcinom resulterade i en ökad känslighet hos tumören för strålning och förbättrad tumörkontroll. Studien tyder på att proteasomhämning genom PSMA1-knockdown är en lovande strategi för radiosensibilisering av icke-småcelliga lungkarcinom via hämning av NF-KB-medierat uttryck av Fanconi-anemi /HR DNA-reparationsgener, och att proteasomsubenheten beta typ-5 kan spela en viktig roll i denna process.

Vidare läsning

•   Goff SP (2003). "Död genom deaminering: ett nytt värdrestriktionssystem för HIV-1" . Cell . 114 (3): 281–3. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00602-0 . PMID 12914693 .
•   Lee LW, Moomaw CR, Orth K, et al. (1990). "Relationer mellan underenheterna av proteinaset med hög molekylvikt, makrosmärta (proteasom)". Biochim. Biophys. Acta . 1037 (2): 178–85. doi : 10.1016/0167-4838(90)90165-C . PMID 2306472 .
•   Kristensen P, Johnsen AH, Uerkvitz W, et al. (1995). "Humana proteasomsubenheter från 2-dimensionella geler identifierade genom partiell sekvensering". Biochem. Biophys. Res. Commun . 205 (3): 1785–9. doi : 10.1006/bbrc.1994.2876 . PMID 7811265 .
•    Belich MP, Glynne RJ, Senger G, et al. (1995). "Proteasomkomponenter med ömsesidigt uttryck till det för de MHC-kodade LMP-proteinerna". Curr. Biol . 4 (9): 769–76. doi : 10.1016/S0960-9822(00)00174-3 . PMID 7820546 . S2CID 36622268 .
•   Kristensen P, Johnsen AH, Uerkvitz W, et al. (1995). "Humana proteasomsubenheter från 2-dimensionella geler identifierade genom partiell sekvensering". Biochem. Biophys. Res. Commun . 207 (3): 1059. doi : 10.1006/bbrc.1995.1294 . PMID 7864893 .
•   Maruyama K, Sugano S (1994). "Oligo-capping: en enkel metod för att ersätta lockstrukturen för eukaryota mRNA med oligoribonukleotider". Gene . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
•    Abdulla S, Beck S, Belich M, et al. (1996). "Divergent intronarrangemang i MB1/LMP7-proteasomgenparet". Immunogenetik . 44 (4): 254–8. doi : 10.1007/BF02602554 . PMID 8753855 . S2CID 11191604 .
•   Seeger M, Ferrell K, Frank R, Dubiel W (1997). "HIV-1 tat hämmar 20S-proteasomen och dess 11S-regulatormedierade aktivering" . J. Biol. Chem . 272 (13): 8145–8. doi : 10.1074/jbc.272.13.8145 . PMID 9079628 .
•   Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, et al. (1997). "Konstruktion och karakterisering av ett fullängdsanrikat och ett 5'-ändsanrikat cDNA-bibliotek". Gene . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
•    Kohda K, Matsuda Y, Ishibashi T, et al. (1998). "Strukturanalys och kromosomal lokalisering av mus-Psmb5-genen som kodar för den konstitutivt uttryckta proteasomsubenheten av beta-typ". Immunogenetik . 47 (1): 77–87. doi : 10.1007/s002510050329 . PMID 9382924 . S2CID 23797047 .
•    Madani N, Kabat D (1998). "En endogen hämmare av humant immunbristvirus i humana lymfocyter övervinns av det virala Vif-proteinet" . J. Virol . 72 (12): 10251–5. doi : 10.1128/JVI.72.12.10251-10255.1998 . PMC 110608 . PMID 9811770 .
•    Simon JH, Gaddis NC, Fouchier RA, Malim MH (1998). "Bevis för en nyupptäckt cellulär anti-HIV-1-fenotyp". Nat. Med . 4 (12): 1397–400. doi : 10.1038/3987 . PMID 9846577 . S2CID 25235070 .
•    Elenich LA, Nandi D, Kent AE, et al. (1999). "Den kompletta primära strukturen för mus 20S-proteasomer". Immunogenetik . 49 (10): 835–42. doi : 10.1007/s002510050562 . PMID 10436176 . S2CID 20977116 .
•   Rodriguez-Vilariño S, Arribas J, Arizti P, Castaño JG (2000). "Proteolytisk bearbetning och sammansättning av C5-subenheten till proteasomkomplexet" . J. Biol. Chem . 275 (9): 6592–9. doi : 10.1074/jbc.275.9.6592 . PMID 10692467 .
•   Mulder LC, Muesing MA (2000). "Nedbrytning av HIV-1-integras genom N-end-regelvägen" . J. Biol. Chem . 275 (38): 29749–53. doi : 10.1074/jbc.M004670200 . PMID 10893419 .
•   Feng Y, Longo DL, Ferris DK (2001). "Pololiknande kinas interagerar med proteasomer och reglerar deras aktivitet". Celltillväxten skiljer sig åt . 12 (1): 29–37. PMID 11205743 .
•    Sheehy AM, Gaddis NC, Choi JD, Malim MH (2002). "Isolering av en mänsklig gen som hämmar HIV-1-infektion och undertrycks av det virala Vif-proteinet". Naturen . 418 (6898): 646–50. Bibcode : 2002Natur.418..646S . doi : 10.1038/nature00939 . PMID 12167863 . S2CID 4403228 .