PSMD12

PSMD12-
identifierare
	, Rpn5, p55, proteasom 26S-subenhet, icke-ATPas 12, STISS
Externa IDs
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

26S proteasom icke-ATPas regulatorisk subenhet 12 är ett enzym som hos människor kodas av PSMD12 -genen .

Fungera

26S-proteasomen är ett multikatalytiskt proteinaskomplex med en högordnad struktur bestående av 2 komplex, en 20S-kärna och en 19S-regulator. 20S-kärnan är sammansatt av 4 ringar med 28 icke-identiska subenheter; 2 ringar består av 7 alfasubenheter och 2 ringar består av 7 betasubenheter. 19S-regulatorn består av en bas, som innehåller 6 ATPase-subenheter och 2 icke-ATPas-subenheter, och ett lock, som innehåller upp till 10 icke-ATPas-subenheter. Proteasomer är fördelade i eukaryota celler i en hög koncentration och klyver peptider i en ATP/ubiquitin-beroende process i en icke-lysosomal väg. En väsentlig funktion hos en modifierad proteasom, immunoproteasomen, är bearbetningen av klass I MHC-peptider. Denna gen kodar för en icke-ATPas-subenhet av 19S-regulatorn. En pseudogen har identifierats på kromosom 3.

Klinisk signifikans

Proteasomen och dess subenheter är av klinisk betydelse av minst två skäl: (1) en komprometterad komplex sammansättning eller en dysfunktionell proteasom kan associeras med den underliggande patofysiologin för specifika sjukdomar, och (2) de kan utnyttjas som läkemedelsmål för terapeutiska interventioner. På senare tid har mer ansträngningar gjorts för att överväga proteasomen för utvecklingen av nya diagnostiska markörer och strategier. En förbättrad och heltäckande förståelse av proteasomens patofysiologi bör leda till kliniska tillämpningar i framtiden.

Proteasomerna utgör en central komponent för ubiquitin-proteasomsystemet (UPS) och motsvarande cellulära proteinkvalitetskontroll (PQC). Protein ubiquitination och efterföljande proteolys och nedbrytning av proteasomen är viktiga mekanismer i regleringen av cellcykeln , celltillväxt och differentiering, gentranskription, signaltransduktion och apoptos . Därefter leder en komprometterad sammansättning och funktion av proteasomkomplex till minskade proteolytiska aktiviteter och ackumulering av skadade eller felveckade proteinarter. Sådan proteinackumulering kan bidra till patogenesen och fenotypiska egenskaper vid neurodegenerativa sjukdomar, kardiovaskulära sjukdomar, inflammatoriska svar och autoimmuna sjukdomar, och systemiska DNA-skador som leder till maligniteter .

Flera experimentella och kliniska studier har visat att avvikelser och avregleringar av UPS bidrar till patogenesen av flera neurodegenerativa och myodegenerativa sjukdomar, inklusive Alzheimers sjukdom , Parkinsons sjukdom och Picks sjukdom , Amyotrofisk lateralskleros (ALS), Huntingtons sjukdom, Creutzfeldts sjukdom , –Jakobs sjukdom och motoriska neuronsjukdomar, polyglutaminsjukdomar (PolyQ), muskeldystrofier och flera sällsynta former av neurodegenerativa sjukdomar associerade med demens . Som en del av ubiquitin-proteasomsystemet (UPS) upprätthåller proteasomen hjärtproteinhomeostas och spelar därmed en betydande roll vid ischemisk hjärtskada , ventrikulär hypertrofi och hjärtsvikt . Dessutom ackumuleras bevis för att UPS spelar en viktig roll i malign transformation. UPS-proteolys spelar en viktig roll i cancercellers svar på stimulerande signaler som är avgörande för utvecklingen av cancer. Följaktligen är genuttryck genom nedbrytning av transkriptionsfaktorer , såsom p53 , c-jun , c-Fos , NF-KB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , sterolreglerade elementbindande proteiner och androgenreceptorer alla kontrolleras av UPS och därmed involverad i utvecklingen av olika maligniteter. Dessutom reglerar UPS nedbrytningen av tumörsuppressorgenprodukter såsom adenomatös polypos coli ( APC ) vid kolorektal cancer, retinoblastom (Rb). och von Hippel–Lindau tumörsuppressor (VHL), såväl som ett antal proto-onkogener ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL ). UPS är också involverad i regleringen av inflammatoriska svar. Denna aktivitet tillskrivs vanligtvis proteasomernas roll i aktiveringen av NF-KB som ytterligare reglerar uttrycket av pro-inflammatoriska cytokiner såsom TNF-α , IL-β, IL-8 , adhesionsmolekyler ( ICAM-1 , VCAM-1) , P-selektin ) och prostaglandiner och kväveoxid (NO). Dessutom spelar UPS också en roll i inflammatoriska svar som regulatorer av leukocytproliferation, främst genom proteolys av cykliner och nedbrytning av CDK -hämmare. Slutligen, autoimmun sjukdom med SLE , Sjögrens syndrom och reumatoid artrit (RA) uppvisar övervägande cirkulerande proteasomer som kan användas som kliniska biomarkörer.

Genuttrycksnivåer för de proteasomala subenheterna ( PSMA1 , PSMA5, PSMB4, PSMB5 och PSMD1 ) undersöktes hos 80 patienter med neuroendokrina lungtumörer och jämfördes med kontroller. Studien hånade att PSMB4-mRNA var signifikant associerat med proliferativ aktivitet hos neuroendokrina lungtumörer. Men en roll för PSMA5 indikerades också i neuroendokrina lungtumörer. PSMA5-proteinet har vidare associerats med biosyntesen av konjugerad linolsyra (CLA) i bröstvävnad.

Vidare läsning

•   Coux O, Tanaka K, Goldberg AL (1996). "Struktur och funktioner hos 20S- och 26S-proteasomerna". Årlig översyn av biokemi . 65 : 801–47. doi : 10.1146/annurev.bi.65.070196.004101 . PMID 8811196 .
•    Goff SP (aug 2003). "Död genom deaminering: ett nytt värdrestriktionssystem för HIV-1" . Cell . 114 (3): 281–3. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00602-0 . PMID 12914693 . S2CID 16340355 .
•   Kanayama HO, Tamura T, Ugai S, Kagawa S, Tanahashi N, Yoshimura T, Tanaka K, Ichihara A (juni 1992). "Demonstration att ett mänskligt 26S proteolytiskt komplex består av en proteasom och flera associerade proteinkomponenter och hydrolyserar ATP och ubiquitin-ligerade proteiner genom nära kopplade mekanismer". European Journal of Biochemistry . 206 (2): 567–78. doi : 10.1111/j.1432-1033.1992.tb16961.x . PMID 1317798 .
•   Maruyama K, Sugano S (januari 1994). "Oligo-capping: en enkel metod för att ersätta lockstrukturen för eukaryota mRNA med oligoribonukleotider". Gene . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
•   Seeger M, Ferrell K, Frank R, Dubiel W (mars 1997). "HIV-1 tat hämmar 20S-proteasomen och dess 11S-regulatormedierade aktivering" . Journal of Biological Chemistry . 272 (13): 8145–8. doi : 10.1074/jbc.272.13.8145 . PMID 9079628 .
•   Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (okt 1997). "Konstruktion och karakterisering av ett fullängdsanrikat och ett 5'-ändsanrikat cDNA-bibliotek". Gene . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
•    Madani N, Kabat D (dec 1998). "En endogen hämmare av humant immunbristvirus i humana lymfocyter övervinns av det virala Vif-proteinet" . Journal of Virology . 72 (12): 10251–5. doi : 10.1128/JVI.72.12.10251-10255.1998 . PMC 110608 . PMID 9811770 .
•    Simon JH, Gaddis NC, Fouchier RA, Malim MH (dec 1998). "Bevis för en nyupptäckt cellulär anti-HIV-1-fenotyp". Naturmedicin . 4 (12): 1397–400. doi : 10.1038/3987 . PMID 9846577 . S2CID 25235070 .
•   Mulder LC, Muesing MA (sep 2000). "Nedbrytning av HIV-1-integras genom N-end-regelvägen" . Journal of Biological Chemistry . 275 (38): 29749–53. doi : 10.1074/jbc.M004670200 . PMID 10893419 .
•    Sheehy AM, Gaddis NC, Choi JD, Malim MH (aug 2002). "Isolering av en mänsklig gen som hämmar HIV-1-infektion och undertrycks av det virala Vif-proteinet". Naturen . 418 (6898): 646–50. Bibcode : 2002Natur.418..646S . doi : 10.1038/nature00939 . PMID 12167863 . S2CID 4403228 .
•   Huang X, Seifert U, Salzmann U, Henklein P, Preissner R, Henke W, Sijts AJ, Kloetzel PM, Dubiel W (november 2002). "RTP-platsen som delas av HIV-1 Tat-proteinet och 11S-regulatorsubenheten alfa är avgörande för deras effekter på proteasomfunktionen inklusive antigenbearbetning". Journal of Molecular Biology . 323 (4): 771–82. doi : 10.1016/S0022-2836(02)00998-1 . PMID 12419264 .
•    Gevaert K, Goethals M, Martens L, Van Damme J, Staes A, Thomas GR, Vandekerckhove J (maj 2003). "Utforska proteomer och analysera proteinbearbetning genom masspektrometrisk identifiering av sorterade N-terminala peptider". Natur Bioteknik . 21 (5): 566–9. doi : 10.1038/nbt810 . PMID 12665801 . S2CID 23783563 .
•    Gaddis NC, Chertova E, Sheehy AM, Henderson LE, Malim MH (maj 2003). "Omfattande undersökning av den molekylära defekten i vif-defekta humana immunbristvirus typ 1 virioner" . Journal of Virology . 77 (10): 5810–20. doi : 10.1128/JVI.77.10.5810-5820.2003 . PMC 154025 . PMID 12719574 .
•    Lecossier D, Bouchonnet F, Clavel F, Hance AJ (maj 2003). "Hypermutation av HIV-1 DNA i frånvaro av Vif-proteinet". Vetenskap . 300 (5622): 1112. doi : 10.1126/science.1083338 . PMID 12750511 . S2CID 20591673 .
•    Zhang H, Yang B, Pomerantz RJ, Zhang C, Arunachalam SC, Gao L (juli 2003). "Cytidin-deaminaset CEM15 inducerar hypermutation i nysyntetiserat HIV-1-DNA . " Naturen . 424 (6944): 94–8. Bibcode : 2003Natur.424...94Z . doi : 10.1038/nature01707 . PMC 1350966 . PMID 12808465 .
•    Mangeat B, Turelli P, Caron G, Friedli M, Perrin L, Trono D (jul 2003). "Brett antiretroviralt försvar av mänsklig APOBEC3G genom dödlig redigering av begynnande omvända transkript". Naturen . 424 (6944): 99–103. Bibcode : 2003Natur.424...99M . doi : 10.1038/nature01709 . PMID 12808466 . S2CID 4347374 .
•    Harris RS, Bishop KN, Sheehy AM, Craig HM, Petersen-Mahrt SK, Watt IN, Neuberger MS, Malim MH (juni 2003). "DNA-deaminering förmedlar medfödd immunitet mot retroviral infektion" . Cell . 113 (6): 803–9. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00423-9 . PMID 12809610 . S2CID 544971 .