PSMA3

PSMA3
Tillgängliga strukturer PDB Ortologisk sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, HC8, PSC3, proteasomsubenhet alfa 3, proteasom 20S subenhet alfa 3
Externa ID:n
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Proteasomsubenhet alfa typ-3 även känd som makrosmärtasubenhet C8 och proteasomkomponent C8 är ett protein som hos människor kodas av PSMA3 - genen . Detta protein är en av de 17 essentiella subenheterna (alfasubenheter 1–7, konstitutiva betasubenheter 1–7 och inducerbara subenheter inklusive beta1i, beta2i, beta5i) som bidrar till den fullständiga sammansättningen av 20S proteasomkomplex.

Fungera

Den eukaryota proteasomen kände igen nedbrytbara proteiner, inklusive skadade proteiner för proteinkvalitetskontroll eller viktiga regulatoriska proteinkomponenter för dynamiska biologiska processer. En väsentlig funktion hos en modifierad proteasom, immunoproteasomen, är bearbetningen av klass I MHC- peptider. Som en komponent i alfaringen bidrar proteasomsubenheten alfa typ-3 till bildningen av heptamera alfaringar och substratets ingångsport.

Strukturera

Den humana proteinproteasomsubenheten alfa typ-3 är 28,4 kDa stor och består av 254 aminosyror. Det beräknade teoretiska pl för detta protein är 5,08.

Komplex montering

Proteasomen är ett multikatalytiskt proteinaskomplex med en högordnad 20S kärnstruktur . Denna tunnformade kärnstruktur består av 4 axiellt staplade ringar av 28 icke-identiska underenheter: de två ändringarna är var och en bildad av 7 alfa-underenheter, och de två centrala ringarna är var och en bildad av 7 beta-underenheter. Tre beta-subenheter ( beta1 , beta2 och beta5 ) innehåller var och en ett proteolytiskt aktivt ställe och har distinkta substratpreferenser. Proteasomer distribueras genom eukaryota celler i en hög koncentration och klyver peptider i en ATP / ubiquitin -beroende process i en icke-lysosomal väg.

Mekanism

Kristallstrukturer av isolerat 20S-proteasomkomplex visar att de två ringarna av beta-subenheter bildar en proteolytisk kammare och upprätthåller alla sina aktiva proteolysställen i kammaren. Samtidigt bildar ringarna av alfa-subenheter ingången för substrat som kommer in i den proteolytiska kammaren. I ett inaktiverat 20S-proteasomkomplex skyddas porten in i den interna proteolytiska kammaren av de N-terminala svansarna av specifik alfa-subenhet. Den proteolytiska kapaciteten hos 20S kärnpartikel (CP) kan aktiveras när CP associeras med en eller två regulatoriska partiklar (RP) på ena eller båda sidor av alfaringarna. Dessa regulatoriska partiklar inkluderar 19S-proteasomkomplex, 11S-proteasomkomplex, etc. Efter CP-RP-associationen kommer bekräftelsen av vissa alfasubenheter att förändras och följaktligen orsaka att substratets ingångsport öppnas. Förutom RP kan 20S-proteasomerna också effektivt aktiveras av andra milda kemiska behandlingar, såsom exponering för låga nivåer av natriumdodecylsulfat (SDS) eller NP-14.

Klinisk signifikans

Proteasomen och dess subenheter är av klinisk betydelse av minst två skäl: (1) en komprometterad komplex sammansättning eller en dysfunktionell proteasom kan associeras med den underliggande patofysiologin för specifika sjukdomar, och (2) de kan utnyttjas som läkemedelsmål för terapeutiska interventioner. På senare tid har mer ansträngningar gjorts för att överväga proteasomen för utvecklingen av nya diagnostiska markörer och strategier.

Proteasomerna utgör en central komponent för ubiquitin-proteasomsystemet (UPS) och motsvarande cellulära proteinkvalitetskontroll (PQC). Protein ubiquitination och efterföljande proteolys och nedbrytning av proteasomen är viktiga mekanismer i regleringen av cellcykeln , celltillväxt och differentiering, gentranskription, signaltransduktion och apoptos . Därefter leder en komprometterad sammansättning och funktion av proteasomkomplex till minskade proteolytiska aktiviteter och ackumulering av skadade eller felveckade proteinarter. Sådan proteinackumulering kan bidra till patogenesen och fenotypiska egenskaper vid neurodegenerativa sjukdomar, kardiovaskulära sjukdomar, inflammatoriska svar och autoimmuna sjukdomar, och systemiska DNA-skador som leder till maligniteter .

Flera experimentella och kliniska studier har visat att avvikelser och avregleringar av UPS bidrar till patogenesen av flera neurodegenerativa och myodegenerativa sjukdomar, inklusive Alzheimers sjukdom , Parkinsons sjukdom och Picks sjukdom , Amyotrofisk lateralskleros (ALS), Huntingtons sjukdom, Creutzfeldts sjukdom , –Jakobs sjukdom och motoriska neuronsjukdomar, polyglutaminsjukdomar (PolyQ), muskeldystrofier och flera sällsynta former av neurodegenerativa sjukdomar associerade med demens . Som en del av ubiquitin-proteasomsystemet (UPS) upprätthåller proteasomen hjärtproteinhomeostas och spelar därmed en betydande roll vid ischemisk hjärtskada , ventrikulär hypertrofi och hjärtsvikt . Dessutom ackumuleras bevis för att UPS spelar en viktig roll i malign transformation. UPS-proteolys spelar en viktig roll i cancercellers svar på stimulerande signaler som är avgörande för utvecklingen av cancer. Följaktligen är genuttryck genom nedbrytning av transkriptionsfaktorer , såsom p53 , c-jun , c-Fos , NF-KB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , sterolreglerade elementbindande proteiner och androgenreceptorer alla kontrolleras av UPS och därmed involverad i utvecklingen av olika maligniteter. Dessutom reglerar UPS nedbrytningen av tumörsuppressorgenprodukter såsom adenomatös polypos coli ( APC ) vid kolorektal cancer, retinoblastom (Rb). och von Hippel–Lindau tumörsuppressor (VHL), såväl som ett antal proto-onkogener ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL ). UPS är också involverad i regleringen av inflammatoriska svar. Denna aktivitet tillskrivs vanligtvis proteasomernas roll i aktiveringen av NF-KB som ytterligare reglerar uttrycket av pro-inflammatoriska cytokiner såsom TNF-α , IL-β, IL-8 , adhesionsmolekyler ( ICAM-1 , VCAM-1) , P-selektin ) och prostaglandiner och kväveoxid (NO). Dessutom spelar UPS också en roll i inflammatoriska svar som regulatorer av leukocytproliferation, främst genom proteolys av cykliner och nedbrytning av CDK -hämmare. Slutligen, autoimmun sjukdom med SLE , Sjögrens syndrom och reumatoid artrit (RA) uppvisar övervägande cirkulerande proteasomer som kan användas som kliniska biomarkörer.

En roll för proteasomsubenheten alfa typ-3 har kopplats till underliggande mekanismer för mänskliga maligniteter. Det har föreslagits att Cables1 som en ny p21- regulator genom att upprätthålla p21-stabilitet och stödja modellen att den tumörsuppressiva funktionen hos Cables1 uppträder åtminstone delvis genom att förbättra den tumörsuppressiva aktiviteten hos p21. I denna process stör kablar 1 mekaniskt proteasomsubenheten alfa typ-3 (PMSA3) och binder härigenom till p21 för att inducera celldöd och hämma cellproliferation.

Interaktioner

PSMA3 har visat sig interagera med

• CRYAB ,
• PLK1 ,
• PSMA6 och
• Zif268 .

Vidare läsning

•    Goff SP (augusti 2003). "Död genom deaminering: ett nytt värdrestriktionssystem för HIV-1" . Cell . 114 (3): 281–3. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00602-0 . PMID 12914693 . S2CID 16340355 .
•   Kristensen P, Johnsen AH, Uerkvitz W, Tanaka K, Hendil KB (december 1994). "Humana proteasomsubenheter från 2-dimensionella geler identifierade genom partiell sekvensering". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 205 (3): 1785–9. doi : 10.1006/bbrc.1994.2876 . PMID 7811265 .
•   Akioka H, ​​Forsberg NE, Ishida N, Okumura K, Nogami M, Taguchi H, Noda C, Tanaka K (februari 1995). "Isolering och karakterisering av HC8-subenhetsgenen för den mänskliga proteasomen". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 207 (1): 318–23. doi : 10.1006/bbrc.1995.1190 . PMID 7857283 .
•   Castaño JG, Mahillo E, Arizti P, Arribas J (mars 1996). "Fosforylering av C8- och C9-subenheter av det multikatalytiska proteinaset genom kaseinkinas II och identifiering av C8-fosforyleringsställena genom direkt mutagenes". Biokemi . 35 (12): 3782–9. doi : 10.1021/bi952540s . PMID 8619999 .
•   Seeger M, Ferrell K, Frank R, Dubiel W (mars 1997). "HIV-1 tat hämmar 20S-proteasomen och dess 11S-regulatormedierade aktivering" . Journal of Biological Chemistry . 272 (13): 8145–8. doi : 10.1074/jbc.272.13.8145 . PMID 9079628 .
•   Gerards WL, de Jong WW, Bloemendal H, Boelens W (januari 1998). "Den mänskliga proteasomala subenheten HsC8 inducerar ringbildning av andra subenheter av alfatyp". Journal of Molecular Biology . 275 (1): 113–21. doi : 10.1006/jmbi.1997.1429 . hdl : 2066/29386 . PMID 9451443 .
•    Madani N, Kabat D (december 1998). "En endogen hämmare av humant immunbristvirus i humana lymfocyter övervinns av det virala Vif-proteinet" . Journal of Virology . 72 (12): 10251–5. doi : 10.1128/JVI.72.12.10251-10255.1998 . PMC 110608 . PMID 9811770 .
•    Simon JH, Gaddis NC, Fouchier RA, Malim MH (december 1998). "Bevis för en nyupptäckt cellulär anti-HIV-1-fenotyp". Naturmedicin . 4 (12): 1397–400. doi : 10.1038/3987 . PMID 9846577 . S2CID 25235070 .
•   Mulder LC, Muesing MA (september 2000). "Nedbrytning av HIV-1-integras genom N-end-regelvägen" . Journal of Biological Chemistry . 275 (38): 29749–53. doi : 10.1074/jbc.M004670200 . PMID 10893419 .
•    Connell P, Ballinger CA, Jiang J, Wu Y, Thompson LJ, Höhfeld J, Patterson C (januari 2001). "Co-chaperone CHIP reglerar proteintriage-beslut som medieras av värmechockproteiner". Naturens cellbiologi . 3 (1): 93–6. doi : 10.1038/35050618 . PMID 11146632 . S2CID 19161960 .
•   Feng Y, Longo DL, Ferris DK (januari 2001). "Pololiknande kinas interagerar med proteasomer och reglerar deras aktivitet". Celltillväxt & -differentiering . 12 (1): 29–37. PMID 11205743 .
•   Boelens WC, Croes Y, de Jong WW (januari 2001). "Interaktion mellan alfaB-kristallin och den humana 20S proteasomala subenheten C8/alpha7". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteinstruktur och molekylär enzymologi . 1544 (1–2): 311–9. doi : 10.1016/S0167-4838(00)00243-0 . PMID 11341940 .
•    Touitou R, Richardson J, Bose S, Nakanishi M, Rivett J, Allday MJ (maj 2001). "En nedbrytningssignal belägen i C-terminalen av p21WAF1/CIP1 är ett bindningsställe för C8 alfa-subenheten av 20S-proteasomen" . EMBO Journal . 20 (10): 2367–75. doi : 10.1093/emboj/20.10.2367 . PMC 125454 . PMID 11350925 .
•    Sheehy AM, Gaddis NC, Choi JD, Malim MH (augusti 2002). "Isolering av en mänsklig gen som hämmar HIV-1-infektion och undertrycks av det virala Vif-proteinet". Naturen . 418 (6898): 646–50. Bibcode : 2002Natur.418..646S . doi : 10.1038/nature00939 . PMID 12167863 . S2CID 4403228 .
•   Claverol S, Burlet-Schiltz O, Girbal-Neuhauser E, Gairin JE, Monsarrat B (augusti 2002). "Kartering och strukturell dissektion av mänsklig 20S-proteasom med hjälp av proteomiska metoder" . Molekylär och cellulär proteomik . 1 (8): 567–78. doi : 10.1074/mcp.M200030-MCP200 . PMID 12376572 .
•   Bae MH, Jeong CH, Kim SH, Bae MK, Jeong JW, Ahn MY, Bae SK, Kim ND, Kim CW, Kim KR, Kim KW (oktober 2002). "Reglering av Egr-1 genom association med proteasomkomponenten C8" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekylär cellforskning . 1592 (2): 163–7. doi : 10.1016/S0167-4889(02)00310-5 . PMID 12379479 .
•   Huang X, Seifert U, Salzmann U, Henklein P, Preissner R, Henke W, Sijts AJ, Kloetzel PM, Dubiel W (november 2002). "RTP-platsen som delas av HIV-1 Tat-proteinet och 11S-regulatorsubenheten alfa är avgörande för deras effekter på proteasomfunktionen inklusive antigenbearbetning". Journal of Molecular Biology . 323 (4): 771–82. doi : 10.1016/S0022-2836(02)00998-1 . PMID 12419264 .