Kranio-lenticulo-sutural dysplasi
| Kranio-lenticulo-sutural dysplasi | |
|---|---|
| Andra namn | Boyadjiev-Jabs syndrom |
 | |
| Protein SEC23A involverat i CLSD | |
Kranio-lenticulo-sutural dysplasi ( CLSD , eller Boyadjiev-Jabs syndrom ) är en neonatal/spädbarnssjukdom som orsakas av en störning i den 14:e kromosomen . Det är en autosomal recessiv störning, vilket innebär att båda de recessiva generna måste ärvas från varje förälder för att sjukdomen ska visa sig. Sjukdomen orsakar en betydande utvidgning av det endoplasmatiska retikulum i fibroblaster hos värden med CLSD. På grund av utvidgningen av det endoplasmatiska retikulumet störs exporten av proteiner (såsom kollagen ) från cellen .
Produktionen av SEC23A- protein är involverad i vägen för export av kollagen (COPII-vägen), men en missense-mutation orsakar och underproduktion av SEC23A som hämmar vägen, vilket påverkar kollagenutsöndringen. Denna minskning av kollagenutsöndringen kan leda till de skelettdefekter som också är karakteristiska för sjukdomen, såsom skelettdysplasi och underbening . Minskad kollagen hos CLSD-påverkade individer bidrar till felaktig benbildning, eftersom kollagen är ett huvudprotein i den extracellulära matrisen och bidrar till dess korrekta mineralisering i ben. Det har också antagits att det finns andra defekter i den genetiska koden förutom SEC23A som bidrar till sjukdomen.
tecken och symtom
Följande är symptom som är karakteristiska för individer som har sjukdomen. Individer kan visa några, de flesta eller alla av dessa symtom under hela livet, även om symtomen kan variera för varje patient.
|
|
Sjukdomen börjar i neonatal utveckling och spädbarnsåldern, och symtomen tenderar att bli uppenbara strax efter födseln.
Orsak
CLSD orsakas av en missense-mutation i 14q13-q21-regionen av kromosom 14 , där aminosyran fenylalanin är felöversatt och ersatt med leucin. Aminosyrasekvenser kodas i DNA från varje cell i en organism, som transkriberas till RNA och sedan översätts i en ribosom (i det här fallet är ribosomen fäst vid det endoplasmatiska retikulum) som producerar en kedja av aminosyror som utgör ett protein. Om en aminosyrasekvens inte är korrekt kommer den inte att göra ett funktionellt protein. Missense-mutationen i CLSD orsakar en inaktivering av SEC23A-proteinet, som är ansvarigt för stängning av COPII -vägen. [ citat behövs ]
Mekanism
Huvudfunktionen för SEC23A-proteinet är att hydrolysera eller bryta ner en guanosintrifosfat (GTP)-molekyl bunden till SAR1A -proteinet i början av COPII-vägen. Energin som frigörs från brytningen av GTP-bindningen ger energi som är nödvändig för att genomgå en annan reaktion. Detta utlöser avdragning av vesikeln (ett membranbundet bärande fack för molekyler) som innehåller ett sekretoriskt protein avsett för förpackning i cellens Golgi-apparat . Avdragning av vesikeln exponerar SNARE- proteiner som behövs för att vesikeln ska binda till membranstället på det endoplasmatiska retikulumet . En mutation i SEC23A-genen förhindrar att vesikeln avbeläggs så att den inte kommer att binda till receptorstället på det endoplasmatiska retikulumet för att frigöras i cytoplasman för transport till Golgi-apparaten. Således kommer vesiklarna att ackumuleras i det endoplasmatiska retikulumet, vilket gör att det blir förstorat eller utvidgat. I slutändan orsakar detta de kraniofaciala symtom som finns hos patienter med CLSD. Detta beror troligen på onormal utsöndring av kollagen och möjligen andra sekretoriska proteiner som har ackumulerats i det endoplasmatiska retikulumet. Kollagen ansvarar bland annat för skallförbening. [ citat behövs ]
Diagnos
Klassificering
- Sällsynt utvecklingsavvikelse under embryogenes
- Sällsynt genetisk sjukdom
- Sällsynt skelettsjukdom
Behandling
Behandling för CLSD är till stor del inriktad på att behandla symtomen på sjukdomen, eftersom den fortfarande är i de tidiga forskningsstadierna. Symtomatisk behandling är också det enda alternativet på grund av sjukdomens genetiska natur. Behandling kan inkludera operationer för att korrigera ansikts- och kranialdysmorfismer eller terapisessioner för att lindra beteendeavvikelser i samband med sjukdomen. [ citat behövs ]
Prognos
Även om de barn som drabbats av CLSD kommer att ha problem under hela livet, är behandlingen för denna sjukdom hittills symptomatisk. Prognosen är dock god; vid tidpunkten för de senast publicerade artiklarna levde identifierade barn fortfarande vid över 4 års ålder. Mutantproteiner bibehåller fortfarande viss kvarvarande aktivitet, vilket möjliggör frisättning av en del kollagen, men bildar fortfarande ett extremt utvidgat endoplasmatiskt retikulum. [ citat behövs ]
Frekvens
- Födelsedefekter med symtom relaterade till CLSD beräknas påverka en av 500 till 1 000 barn i USA
- Rekommenderas att CLSD utvärderas hos alla patienter med sent stängda fontaneller och hypertelorism
- Nyligen upptäckt fall hos en kaukasisk man med en SEC23-ärvd mutation från fadern i kombination med en annan okänd mutation som leder till symtomen på CLSD trots en frisk gen som ärvts från modern
- . barn, men inte mamman jämfört med en kontrollmätning. Barnet var betydligt mer utspänt än fadern och modern.
- Frekvensen av störningen kan vara större än en gång trott och kan kopplas närmare till alla fall av sent stängda fontaneller och hypertelorism
Historia
Kranio-lenticulo-sutural dysplasi upptäcktes först av Simeon Boyadjiev Boyd, chef för sektionen för genetik vid UC Davis Children's Hospital, 2003. CLSD hittades en släkt (som delar en gemensam förfader) saudiarabisk familj av beduinisk härkomst. De barn som drabbades ärvde den defekta genen från båda sina föräldrar (Boyadjiev, 1193).
En kaukasisk man visade sig också ha symtom på sjukdomen, men hade bara en defekt kromosom . Mätningar av hans mors och fars endoplasmatiska retikulum visade att modern hade en normal fenotyp , fadern hade ett lätt utvidgat endoplasmatiskt retikulum och den drabbade sonen hade ett utspänt endoplasmatiskt retikulum i mycket större utsträckning. På grund av de normala mätningarna som erhållits från mamman drogs slutsatsen att pappan var ansvarig för sonens symtom och antogs att det fanns en annan mutation på kromosom 14 som gjorde att sjukdomen manifesterade sig utan en sekundär sjukdom som bär kromosom han skulle ha ärvt från sin mamma.
Det är associerat med en mutation som förändrar translationen av fenylalanin till leucin i SEC23A .
Nuvarande forskning
Genom att dra fördel av de transparenta embryona från zebrafisk , föddes dessa organismer upp med SEC23A-mutationen och observerades för utvecklingsproblem. Dessa kan ge en ledtråd till symtom som inte kan observeras i en människas livmoder . Observationer inkluderar:
- uttryck i att utveckla huvudbrosk
- uttryck i huvudets alla huvudsakliga neurokraniella och vicerokraniala brosk
- scapulocoracoid och postcoracoid processer i bröstfenan och distala kanten av endoskelettskivan
- förkortad total kroppslängd