Glukuronsyra
|
|
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
IUPAC namn
(2S , 3S , 4S , 5R , 6R ) -3,4,5,6-tetrahydroxioxan-2-karboxylsyra
|
|
| Andra namn P- D -Glukopyranuronsyra, GlcA
|
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| ChemSpider | |
| DrugBank | |
| ECHA InfoCard | 100.026.807 |
| KEGG | |
| Maska | Glukuronsyra+syra |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C6H10O7 _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 194,139 g·mol -1 |
| Smältpunkt | 159 till 161 °C (318 till 322 °F; 432 till 434 K) |
| Besläktade föreningar | |
|
Besläktade uronsyror
|
Alluronsyra, Altruronsyra, Arabinuronsyra, Frukturonsyra , Galakturonsyra , Guluronsyra , Iduronsyra , Lyxuronsyra, Mannuronsyra , Psikuronsyra, Riburonsyra, Ribuluronsyra, Sorburonsyra, Tagaturonsyra, Taluronsyra, Xyluluronsyra, Xyluluronsyra |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Glukuronsyra (från grekiska γλεῦκος " vin, must " och οὖρον " urin ") är en uronsyra som först isolerades från urin (därav namnet). Det finns i många tandkött som gummi arabicum (ca 18%), xantan och kombucha- te och är viktigt för metabolismen av mikroorganismer, växter och djur.
Egenskaper
Glukuronsyra är en sockersyra som härrör från glukos , med sin sjätte kolatom oxiderad till en karboxylsyra. Hos levande varelser sker denna primära oxidation med UDP-α- D -glukos (UDPG), inte med det fria sockret.
Glukuronsyra, liksom dess prekursor glukos , kan existera som en linjär (karboxi-) aldohexos (<1%), eller som en cyklisk hemiacetal ( furanos eller pyranos ). Aldohexoser såsom D -glukos kan bilda två furanosformer (α och β) och två pyranosformer (α och β). Enligt Fischer-konventionen har glukuronsyra två stereoisomerer ( enantiomerer ), D- och L -glukuronsyra, beroende på dess konfiguration vid C-5. De flesta fysiologiska sockerarter är av D -konfiguration. På grund av ringslutning har cykliska sockerarter en annan asymmetrisk kolatom (C-1), vilket resulterar i ytterligare två stereoisomerer, namngivna anomerer . Beroende på konfigurationen vid C-1 finns det två anomerer av glukuronsyra, α- och β-form. I β- D -glukuronsyra är C-1 hydroxigruppen på samma sida av pyranosringen som karboxylgruppen. I den fria sockersyran är β-formen utbredd (~64%), medan α-formen UDP-α- D -glukuronsyra (UDPGA) dominerar i organismen.
Kolhydratstereoisomerer, som skiljer sig i konfiguration vid endast en (annan) asymmetrisk C-atom, kallas epimerer . Till exempel är D -mannuronsyra (C-2), D-alluronsyra (C-3), D -galakturonsyra (C-4) och L -iduronsyra (C-5) epimerer av glukuronsyra.
De icke-plana pyranosringarna kan anta antingen stol (i 2 varianter) eller båtform. Den föredragna konformationen beror på rumslig interferens eller andra interaktioner mellan substituenterna. Pyranosformen av D -glukos och dess derivat D -glukuronsyra föredrar stolen 4 C 1 .
Ytterligare oxidation vid C-1 till karboxylnivån ger dikarboxylglukarsyran . Glukuronolakton är självestern ( lakton ) av glukuronsyra.
Direkt oxidation av en aldos påverkar aldehydgruppen först. En laboratoriesyntes av en uronsyra från en aldos kräver att aldehyd- och hydroxigrupperna skyddas från oxidation, till exempel genom omvandling till cykliska acetaler (t.ex. acetonider ).
Natriumglukuronat kan framställas genom direkt oxidation av stärkelse med koncentrerad salpetersyra. I denna beredning hindrar den låga tillgängligheten av vatten stärkelsepolymererna från att hydrolysera och oxiderar bara de fria hydroxylerna, ungefär på samma sätt som kvävedioxid skulle oxidera stärkelsen. När denna reaktion är fullbordad och stärkelse/salpetersyrablandningen blir klar (efter att ha avgett kvävedioxidgas), kan lösningen spädas ut och hydrolyseras med en annan mineralsyra. Sedan släcks oxidationen långsamt med natriumhydroxid (eller natriumbikarbonat), vilket bildar natriumglukuronat, som kan kristalliseras ur lösningen. Med övergångsmetaller bildar den komplex som järn(III)glukuronat, järn(II)glukuronat och koppar(II)glukuronat.
Funktioner
Proteoglykaner
Glukuronsyra är en vanlig byggsten för proteoglykaner och glykoglycerolipider: [ citat behövs ]
- Heparin är en hämmare av blodkoagulation och förekommer i mastceller, lungor och lever.
- Kondroitinsulfat finns i stora mängder i brosk, aorta, bindväv, ben och hud.
- Dermatansulfat är en proteoglykan i hud, hjärta och blodkärl.
- Keratansulfat finns i hornhinnan, brosk och ben.
- Hyaluronsyra förekommer i stora mängder i bindväv, hud, brosk och ledvätska.
- Glykoglycerolipider av glukuron- eller galakturonsyror bildar bakteriers cellväggar.
Glukuronidering
UDP-α- D -glukuronsyra (UDPGA) är ofta involverad i fas II-metabolismen ( konjugering ) av lipofila xeno- och endobiotika . Dessa bindningar involverar glykosidbindningar med tiol-, amin- och hydroxigrupper, eller förestring med karboxyl- och hydroxylgrupperna. Denna kopplingsprocess är känd som glukuronidering (eller glukuronidkonjugering). Glukuronidering sker huvudsakligen i levern, även om de enzymer som är ansvariga för dess katalys, UDP-glukuronyltransferaser (UDP-GT), har hittats i alla större organ i kroppen, t.ex. tarm, njurar, hjärna, binjure, mjälte och tymus. Analoga reaktioner inträffar med andra UDP - uronsyror (t.ex. D -galakturonsyra) .
Glykosider som härrör från glukuronidering benämns β- D -glukuronider, dess salter och estrar benämns glukuronater. Människokroppen använder glukuronidering för att göra alkoholer , fenoler , karboxylsyror , merkaptaner , primära och sekundära alifatiska aminer och karbamater mer vattenlösliga, och möjliggör på detta sätt deras efterföljande eliminering från kroppen genom urin eller feces (via galla) från levern) i en betydligt ökad hastighet. Karboxylgruppen joniseras vid fysiologiskt pH, vilket gör den konjugerade föreningen vattenlöslig. Föreningar med molekylvikter > 60 000 är för stora för renal utsöndring och kommer att utsöndras med galla i tarmen. Nyfödda har brist på detta konjugeringssystem, vilket gör dem särskilt sårbara för läkemedel som kloramfenikol , som inaktiveras genom tillsats av glukuronsyra, vilket resulterar i grått barns syndrom . Bilirubin utsöndras i gallan som bilirubin diglukuronid (80 %), bilirubin glukuronid (20 %) och okonjugerat bilirubin (< 1 %). I Crigler-Najjars syndrom och Gilberts syndrom är UDPGT-aktiviteten reducerad eller nästan frånvarande på grund av mutationer, vilket resulterar i gulsot .
Det är möjligt att tömma kroppens förråd av glukuronsyra genom att kombinera flera läkemedel/substanser vars metabolism och utsöndring primärt eller helt är beroende av glukuronidering. Även om de flesta sådana substanser har sekundära metaboliska vägar som blir framträdande efter GCA-utarmning, reduceras metabolismens hastighet tillräckligt för att producera en markant ackumulering av alla GCA-substrat i systemet; detta ökar ofta läkemedelskoncentrationerna i blodet med medicinskt relevanta mängder. I de allvarligaste fallen har permanenta och försvagande organskador (särskilt lever, njurar, hjärta och hjärna) och till och med dödsfall varit kända. Etanol , morfin , paracetamol (acetaminophen) , cyklooxygenashämmare ( NSAID ), endogena steroider och vissa bensodiazepiner kan alla bidra till GCA-utarmning, med etanol och paracetamol är de vanligaste inblandade substanserna i fall av oavsiktliga positiva överdoser. tillskrivas glukuronsyrautarmning.
Överdrivna mängder GCA kan också vara hälsovådliga [ citat behövs ] , tobaksrök, de flesta barbiturater och vissa karbamater är kända för att faktiskt stimulera GCA-produktion. Ökad GCA-aktivitet resulterar i en minskning av koncentrationen och den metaboliska halveringstiden för glukuronsyrasubstrat, vilket gör att plasmanivåerna av glukuroniderade läkemedel faller under deras terapeutiska tröskel. Överdriven glukuronidering av substraten kan resultera i ett otillräckligt svar på traditionella doser av påverkade läkemedel och, om inte läkemedlet har ett mycket brett terapeutiskt index, kommer det i allmänhet att resultera i akut misslyckande av farmakoterapin och nödvändiggöra övergången av ett eller flera inblandade läkemedel till en likvärdig regim av icke-glukuroniderade alternativ. Ett utvalt antal antidepressiva medel och ett brett spektrum av antipsykotiska medel är glukuronideringsligander, men på grund av deras fördröjda verkningsmekanism och farmakokinetiska egenskaper är minskningen av deras plasmakoncentrationer inte omedelbart uppenbar och tenderar att uppträda som ett plötsligt och intensivt återfall av symtom istället för en gradvis regression till de beteenden och tankemönster som patienten uppvisar innan den farmakologiska behandlingen påbörjas.
Glukuronider kan hydrolyseras av β-glukuronidas som finns i tarmmikrofloran till respektive aglykon, som kan återabsorberas från tarmen och translokeras tillbaka till levern med blodet. Den resulterande cykeln kallas enterohepatisk cirkulation . Föreningar som genomgår enterohepatisk cirkulation utsöndras endast långsamt och har vanligtvis längre halveringstid i kroppen.
Vissa glukuronider är elektrofila och kan fungera i förgiftningsprocesser . Kovalent bindning av aglykondelarna av flera karboxylsyra(ester)glukuronider är känd för att inträffa till nukleofila ställen på serumalbumin via till exempel transacyleringsreaktioner .
Fenoler , kvantitativt viktiga P450 -härledda metaboliter av aromatiska kolväten, är substrat för både UDP-GT och sulfotransferaser . Glukuronider dominerar med fenol eller en fenolprekursor ( bensen ) hos däggdjur eftersom sulfatbildning är ett system med hög affinitet och låg kapacitet (på grund av sulfatutarmning), medan glukuronidering är ett system med låg affinitet och hög kapacitet (även om det fortfarande är uttömbart) .
Roll i sjukdom
Glukuronsyra, liksom den glukuroniderade metaboliten av etanol , etylglukuronid (ETG), verkar på tollliknande receptor 4 för att förvärra både akuta och kroniska inflammatoriska tillstånd samt öka den upplevda svårighetsgraden av smärta hos patienter med kroniska smärttillstånd, via uppreglering av produktion och frisättning av endogena inflammatoriska signalmolekyler i kroppen. Långvarig agonism av TLR4-receptorn (såsom den som uppstår från GCA, ETG och opiater ) resulterar i att kroniskt smärtsamma tillstånd uppfattas som betydligt allvarligare än de gjorde tidigare medan redan existerande tolererbara men ibland smärtsamma aktiviteter kan bli mer smärtsamma än tidigare och kommer att börja förvärras av kortare och mindre fysiskt krävande aktiviteter. Det kan också orsaka lika smärtsamma reaktioner på alltmer skadliga (irriterande) stimuli, vilket så småningom resulterar i avsevärd smärta från stimuli som inte skulle orsaka någon mängd smärta för de flesta individer.
Använda sig av
Bestämning av urinsteroider och av steroidkonjugat i blod. Etylglukuronid och etylsulfat utsöndras i urinen som metaboliter av etanol och används för att övervaka alkoholanvändning eller alkoholberoende.
Glukuronsyra och glukonsyra är jäsningsprodukter i Kombucha- te.
Glukuronsyra är en föregångare till askorbinsyra ( vitamin C , tidigare kallad L-hexuronsyra). Askorbat kan biosyntetiseras av högre växter, alger, jäst och de flesta djur. En vuxen get producerar ~13 g C-vitamin per dag. Denna förmåga saknas hos vissa däggdjur (inklusive människor och marsvin) och även hos insekter, ryggradslösa djur och de flesta fiskar. Dessa arter kräver extern askorbattillförsel, eftersom de saknar det biosyntetiska enzymet L - gulonolaktonoxidas .
Glukuroniden 4-metylumbelliferyl-β- D -glukuronid (MUG) används för att testa förekomsten av Escherichia coli . E. coli producerar enzymet β-glukuronidas, som hydrolyserar MUG-molekylen till en fluorescerande produkt som är detekterbar under ultraviolett ljus .
Se även
| Myndighetskontroll : Nationella bibliotek |
|---|