Biverkningar av bicalutamid

Biverkningarna av bicalutamid , en icke-steroid antiandrogen (NSAA), inklusive dess frekventa och sällsynta biverkningar, har studerats och karakteriserats väl. De vanligaste biverkningarna av monoterapi med bicalutamid hos män inkluderar ömhet i brösten , brösttillväxt , feminisering , avmaskulinisering och värmevallningar . Mindre vanliga biverkningar av monoterapi med bicalutamid hos män inkluderar sexuell dysfunktion , depression , trötthet , svaghet och anemi . Bicalutamid tolereras väl och har få biverkningar hos kvinnor. Allmänna biverkningar av bicalutamid som kan uppstå hos båda könen inkluderar diarré , förstoppning , buksmärtor , illamående , torr hud , klåda och utslag .

Hos män med prostatacancer har monoterapi med bikalutamid visat sig öka sannolikheten för dödsfall på grund av andra orsaker än prostatacancer. Bicalutamid har visat sig orsaka ogynnsamma leverförändringar hos cirka 3 till 11 % av människorna, med sådana förändringar som gör det nödvändigt att avbryta behandlingen hos cirka 1 %. I sällsynta fall har bicalutamid associerats med allvarlig levertoxicitet och lungsjukdom , såväl som känslighet för ljus . Det har också i mindre vanliga fall associerats med överkänslighetsreaktioner . Bicalutamid har en teoretisk risk för fosterskador hos manliga foster .

Centrala nervsystemet

Värmevallningar

I det kliniska prövningsprogrammet för tidig prostatacancer (EPC), vid 7,4 års uppföljning, var frekvensen av värmevallningar 9,2 % för monoterapi med bicalutamid jämfört med 5,4 % för placebo, vilket ansågs vara relativt lågt. I LAPC- undergruppen av EPC -studien var frekvensen av värmevallningar med bikalutamid monoterapi 13,1 % (relativt 50,0 % för kastration).

Sexuell dysfunktion

Bicalutamid kan orsaka sexuell dysfunktion, inklusive minskad sexlust och erektil dysfunktion. Men frekvensen av dessa biverkningar med bikalutamid monoterapi är mycket låg. I EPC- studien, vid 7,4 års uppföljning, var frekvensen av minskad libido och impotens endast 3,6 % och 9,3 % i gruppen som fick 150 mg/dag bikalutamid som monoterapi jämfört med 1,2 % respektive 6,5 % för placebo. På liknande sätt rapporterade färre än 10 % av männen minskad sexlust eller minskad erektil funktion som biverkning i försöken med 150 mg/dag bicalutamid monoterapi för avancerad prostatacancer. Ungefär två tredjedelar av männen i dessa prövningar, som hade avancerad prostatacancer och var i nästan undantagslöst hög ålder, bibehöll det sexuella intresset, medan den sexuella funktionen minskade något med 18 %. De flesta män upplever sexuell dysfunktion endast måttligt eller inte alls med bikalutamidmonoterapi, och detsamma gäller under monoterapi med andra NSAA . Bicalutamid monoterapi i en dos av 50 mg/dag hade ingen effekt på nattliga erektioner hos män med prostatacancer. Bevarandet av sexuell lust och funktion med NSAA- monoterapi kan vara relaterat till att testosteronmetaboliter som östradiol och 3α-androstandiol bibehåller dessa funktioner snarare än androgenreceptorn eller till bicalutamid och andra NSAA som eventuellt ofullständigt blockerar androgenreceptorn i hjärnan.

På samma sätt som hos män har bicalutamid associerats med minimal eller ingen sexuell dysfunktion hos kvinnor. En fas III- studie med 50 mg/dag bicalutamid i kombination med ett kombinerat oralt preventivmedel hos kvinnor med svår hirsutism på grund av polycystiskt ovariesyndrom ( PCOS) bedömde noggrant biverkningen av minskad libido och fann att förekomsten av bicalutamid inte skilde sig från kontrollgruppen. Minimala frekvenser av minskad sexlust har också associerats med den relaterade NSAA- flutamiden . Dessa fynd stämmer överens med det faktum att kvinnor med fullständigt androgen okänslighetssyndrom (CAIS) visar normal sexuell funktion trots fullständig förlust av androgenreceptorsignalering (AR). De är också i överensstämmelse med en mängd olika fynd beträffande testosteronnivåer och sexuell funktion hos premenopausala kvinnor, där inga förändringar i parametrar för sexuell funktion, inklusive libido, har observerats i samband med ökningar eller minskningar av testosteronnivåer. Det verkar som om testosteronnivåer inom det normala fysiologiska intervallet inte är särskilt involverade i sexuell lust eller funktion hos kvinnor.

Psykiatriska tillstånd

Vid 5,3 års uppföljning var incidensen av depression 5,5 % för monoterapi med bicalutamid jämfört med 3,0 % för placebo i EPC- studien , och förekomsten av asteni (svaghet eller trötthet) var 10,2 % för monoterapi med bicalutamid jämfört med 5,1 % för placebo . I sällsynta fall har bicalutamid associerats med hallucinationer . Detta anses vara sekundärt till AR-antagonism.

Bröst och reproduktionssystem

Bicalutamid monoterapi och bröstbiverkningar i dosvarierande studier på män

Studie	N	Dosering	Gynekomasti	Ömhet i brösten	Ref
Tyrrell et al. (1998) a	386	10 mg/dag	9 %	11 %
		30 mg/dag	26 %	42 %
		50 mg/dag	36 %	48 %
		100 mg/dag	79 %	86 %
		150 mg/dag	78 %	89 %
		200 mg/dag	79 %	79 %
Kennealey & Furr (1991) f	210	10 mg/dag	29 %	38 %
		30 mg/dag	60 %	64 %
		50 mg/dag	52 %	60 %
Zanardi et al. (2006) c	66	0 mg/vecka (kontroller)	0 %	0 %
		50 mg/vecka (~7 mg/dag)	44 %	32 %
		100 mg/vecka (~14 mg/dag)	50 %	64 %
Fotnoter: a = Testosteronnivåerna ökade till ~460–610 ng/dL och östradiolnivåerna till ~32–51 pg/ml. b = Testosteronnivåerna ökade till ~505–715 ng/dL och östradiolnivåerna till ~32–53 pg/ml. c = Testosteronnivåerna ökade till ~540–600 ng/dL och östradiolnivåerna till ~29–34 pg/ml.

Bröstförändringar

Gynekomasti hos en 60-årig man behandlad med 150 mg/dag bicalutamid för prostatacancer.

De vanligaste biverkningarna av monoterapi med bicalutamid hos män är bröstsmärtor/ömhet och gynekomasti. Dessa biverkningar kan förekomma hos så många som 90 % av män som behandlas med bikalutamid som monoterapi, men gynekomasti rapporteras i allmänhet förekomma hos 70 till 80 % av patienterna. I EPC- studien, vid en medianuppföljning på 7,4 år, uppträdde bröstsmärta respektive gynekomasti hos 73,6 % respektive 68,8 % av männen som behandlades med 150 mg/dag bikalutamid som monoterapi. Gynekomasti i samband med NSAA- monoterapi utvecklas vanligtvis inom de första 6 till 9 månaderna efter påbörjad behandling. Hos mer än 90 % av de drabbade männen är bicalutamidrelaterade bröstförändringar milda till måttliga i svårighetsgrad. Det är endast sällan och i svåra och extrema fall av gynekomasti som proportionerna av de manliga brösten blir så markanta att de är jämförbara med kvinnors. Dessutom förbättras eller försvinner bikalutamidrelaterade bröstförändringar hos de flesta män vid avbrytande av behandlingen. I EPC -studien drog 16,8 % av bicalutamidpatienterna i förhållande till 0,7 % av kontrollerna sig ur studien på grund av bröstsmärtor och/eller gynekomasti. Incidensen och svårighetsgraden av gynekomasti är enligt uppgift högre med östrogener (t.ex. dietylstilbestrol ) än med NSAA som bicalutamid vid behandling av män med prostatacancer.

Hantering av bröstförändringar

Svår gynekomasti med 150 mg/dag bikalutamid monoterapi hos en 64-årig man med prostatacancer. Före (vänster) och efter (höger) kirurgisk bröstförminskning.

Tamoxifen , en selektiv östrogenreceptormodulator (SERM) med antiöstrogena effekter i bröstvävnad och östrogena effekter i ben , har visat sig vara mycket effektiv för att förebygga och vända bikalutamid-inducerad gynekomasti hos män. Dessutom, i motsats till GnRH- analoger (som också lindrar bikalutamid-inducerad gynekomasti), utgör tamoxifen minimal risk för accelererad benförlust och osteoporos. Av skäl som är oklara anastrozol , en aromatashämmare (eller en hämmare av östrogenbiosyntes ) , visat sig vara mycket mindre effektiv jämfört med tamoxifen för behandling av bikalutamidinducerad gynekomasti. En systematisk genomgång från 2015 av NSAA -inducerad gynekomasti och ömhet i brösten drog slutsatsen att tamoxifen (10–20 mg/dag) och strålbehandling effektivt kunde hantera biverkningen utan relevanta biverkningar, dock med tamoxifen som visar överlägsen effektivitet. En nätverksmetaanalys från 2019 drog också slutsatsen att tamoxifen var effektivare än strålbehandling eller anastrozol för att förhindra bikalutamid-inducerad gynekomasti. Kirurgisk bröstförminskning kan också användas för att korrigera bikalutamid-inducerad gynekomasti.

Tamoxifendoser och frekvenser av bikalutamid-inducerade bröstsymtom hos män

Uppföljningstidpunkt _	Tamoxifen dosering
	Placebo	1 mg/dag	2,5 mg/dag	5 mg/dag	10 mg/dag	20 mg/dag
0 månader	–
6 månader	98 %	90 %	80 %	54 %	22 %	10 %
12 månader	99 %	95 %	84 %	56 %	38 %	19 %
Anmärkningar: Förebyggande av bröstsymtom – speciellt gynekomasti och bröstsmärta – inducerad av 150 mg/dag bicalutamid monoterapi med tamoxifen hos 282 män med prostatacancer . Bicalutamid och tamoxifen påbörjades samtidigt (0 månader). Estradiolnivåerna låg i intervallet ca 22 till 47 pg/ml i den behandlade gruppen. Källor:

Manlig bröstcancer

En fallrapport om manlig bröstcancer efter bikalutamidinducerad gynekomasti har publicerats. Enligt författarna är "det här det andra bekräftade fallet av bröstcancer i samband med bikalutamid-inducerad gynekomasti (korrespondens AstraZeneca)." Det är dock anmärkningsvärt att gynekomasti inte verkar öka risken för bröstcancer hos män. Dessutom är livstidsincidensen av bröstcancer hos män cirka 0,1 %, medelåldern för diagnos av prostatacancer och manlig bröstcancer är likartad (cirka 70 år), och miljontals män har behandlats med bicalutamid för prostatacancer, alla som potentiellt stöder begreppet slumpmässiga samförekomster. I enlighet med detta drog författarna slutsatsen att "kausalitet inte kan fastställas" och att det var "sannolikt att sambandet är helt tillfälligt och sporadisk".

Lägre reproduktionssystem

Bicalutamid minskar storleken på prostatakörteln och sädesblåsor , dock inte på testiklarna . Något men signifikant reducerad penislängd är också en erkänd negativ effekt av ADT . Reversibel hypospermi eller aspermi (det vill säga minskad eller frånvarande produktion av sperma / ejakulat ) kan förekomma. Bicalutamid verkar dock inte ha en negativ inverkan på spermatogenesen och behöver därför inte nödvändigtvis avskaffa förmågan/potentialen för fertilitet hos män. På grund av induktionen av kronisk överproduktion av LH och testosteron fanns det oro för att långvarig monoterapi med bicalutamid skulle kunna inducera Leydig-cellshyperplasi och tumörer (vanligtvis benigna), men kliniska studier indikerar att Leydig-cellshyperplasi inte förekommer i en kliniskt viktig omfattning.

Manliga fosterskador

Eftersom bicalutamid blockerar AR , som alla antiandrogener, kan det störa den androgenmedierade sexuella differentieringen av könsorganen (och hjärnan) under prenatal utveckling . Hos dräktiga råttor som ges bicalutamid i en dos på 10 mg/kg/dag (vilket resulterar i cirkulerande läkemedelsnivåer som är ungefär lika med två tredjedelar av humana terapeutiska koncentrationer) och högre, feminisering av manliga avkommor, såsom minskat anogenitalt avstånd och hypospadi . som impotens, observerades. Inga andra teratogena effekter observerades hos råttor eller kaniner som fick upp till mycket höga doser av bicalutamid (som motsvarade upp till ungefär två gånger humana terapeutiska nivåer), och inga teratogena effekter av något slag observerades hos honråttavkommor vid någon dosering. Som sådan är bicalutamid en selektiv reproduktiv teratogen hos män och kan ha potential att producera undervirilisering /sexuellt tvetydiga könsorgan hos manliga foster . På grund av dess teratogena kapacitet bör preventivmedel användas till kvinnor som tar bicalutamid som är fertila och sexuellt aktiva.

Hud, fett och ben

Hudförändringar

Antiandrogenterapi och östrogenterapi är kända för att ge avmaskuliniserande och feminiserande effekter i huden och på hårsäcksfördelningen hos personer som tilldelats man vid födseln . Androgener är involverade i regleringen av huden (t.ex. talgproduktion ), och antiandrogener är kända för att vara associerade med hudförändringar. Hudrelaterade biverkningar, som inkluderade torr hud, klåda och utslag, rapporterades med en frekvens på 2 % i både monoterapi- och CAB -studier av bicalutamid hos män.

Känslighet för ljus

Ett fåtal fall av ljuskänslighet (överkänslighet mot ultraviolett ljus -inducerad hudrodnad och/eller lesioner ) i samband med bicalutamid har rapporterats. I ett av fallen fortsattes bikalutamid på grund av effektiviteten vid behandling av prostatacancer hos patienten och i kombination med strikt fotoskydd (i form av undvikande/förebyggande av exponering för ultraviolett ljus). Så småningom försvann symtomen och återkom inte. Flutamid är också förknippat med ljuskänslighet, men mycket oftare jämfört med bikalutamid.

Fettfördelning

Antiandrogenterapi och östrogenterapi är kända för att ge avmaskuliniserande och feminiserande effekter på fettfördelningen hos personer som tilldelats man vid födseln .

Bentäthet och frakturer

Bicalutamid monoterapi bevarar bentätheten hos män med prostatacancer i förhållande till kirurgisk eller medicinsk kastration. Detta anses bero på bevarande av gonadal östradiolproduktion med bikalutamid monoterapi, till skillnad från kastration som kraftigt minskar östradiolnivåerna. Risken för osteoporos och allvarliga benfrakturer med bikalutamid monoterapi verkar inte vara annorlunda än vid icke-användning hos män med prostatacancer.

Mag-tarmsystemet

Incidensen av diarré med bikalutamid som monoterapi i EPC- studien var jämförbar med placebo (6,3 % respektive 6,4 %). I fas III- studier av monoterapi med bicalutamid för LAPC var frekvensen av diarré för bicalutamid och kastration 6,4 % respektive 12,5 %, frekvensen av förstoppning var 13,7 % respektive 14,4 % och frekvensen av buksmärtor var 10,5 % 5,6 % respektive.

Hjärta, lever, njurar och lungor

Kardiovaskulära systemet

Se även: Testosteron och det kardiovaskulära systemet

   En studie av högdos bicalutamidmonoterapi (300–600 mg/dag) hos 248 män med LAPC eller metastaserad prostatacancer fann att det inte fanns några effekter av bicalutamid på hjärtfrekvens , blodtryck eller elektrokardiogramparametrar . Vid 5-årsuppföljningen av studien var förekomsten av kardiovaskulära händelser låg, utan skillnader mellan bicalutamidgruppen och kastrationsgruppen. Det fanns inte heller några skillnader i incidensen av arytmi , hjärtinfarkt eller andra ischemiska hjärt- eller cerebrovaskulära tillstånd .

    I LPC- gruppen i EPC -studien, som jämförde 150 mg/dag bicalutamid monoterapi med placebo/standardvård, var det numeriskt fler dödsfall från hjärtsvikt (1,2 % mot 0,6 %; 49 mot 25 patienter) i bicalutamidgruppen. Detta bidrog till en trend mot signifikant ökad dödlighet på grund av andra orsaker än prostatacancer i bicalutamidgruppen. Kardiovaskulär sjuklighet , å andra sidan, var likartad mellan bicalutamid- och placebogrupperna. I NRG/RTOG 9601-studien ökade monoterapi med bicalutamid signifikant risken för grad 3 till 5 kardiovaskulära incidenter efter median 13 års uppföljning.

  En systematisk översikt och metaanalys av randomiserade kontrollerade studier av ADT och risk för kardiovaskulär död hos män med icke-metastaserad prostatacancer publicerades 2011. Den utvärderade ADT i form av en GnRH -agonist eller kirurgisk kastration ensam eller i kombination med en NSAA och omfattade över 4 000 patienter. Metaanalysen fann inga tecken på ökad kardiovaskulär mortalitet eller total mortalitet. Icke-prostatacancerdödlighet bedömdes inte specifikt. En begränsning av metaanalysen var att av de försök som ingick i metaanalysen användes endast flutamid och inte bicalutamid. Efterföljande recensioner och metaanalyser, publicerade mellan 2014 och 2022, har rapporterat positiva men inkonsekventa associationer av ADT med kardiovaskulära komplikationer och död.

En fallrapport där bicalutamid beskrevs som en trolig orsak till hjärtsvikt hos en man med prostatacancer har publicerats.

Lipidprofil

Bicalutamid har visat sig öka totalkolesterol- och LDL-kolesterolnivåerna hos kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom och hirsutism som tar ett kombinerat p-piller . Det fanns också en icke-signifikant trend mot ökade triglyceridnivåer . Förhöjda LDL-kolesterol- och triglyceridnivåer är potentiella riskfaktorer för åderförkalkning eller kranskärlssjukdom . Ogynnsamma i blodlipidprofilen har också setts med andra antiandrogener, till exempel cyproteronacetat och spironolakton , och med androgena läkemedel.

Koagulering

NSAA monoterapi är associerad med en större risk för venös tromboembolism (VTE) än icke-användning, dock inte i samma utsträckning som kirurgisk eller medicinsk kastration eller särskilt högdos östrogenbehandling .

Njurfunktion

Androgener och anabola steroider , inklusive testosteron, har trofiska och anabola effekter i njurarna . Behandling med androgenbrist, inklusive med GnRH-agonister och monoterapi med bikalutamid, kan öka risken för njursvikt hos män. En stor randomiserad kontrollerad studie på män med prostatacancer fann att förekomsten av njursvikt var 1 till 2 % hos män som behandlades med kombinerad androgenblockad med bicalutamid eller flutamid , även om denna studie inte hade någon placebogrupp . Flera prekliniska studier tyder på att bicalutamid kan ha toxiska effekter på njurceller. Detta kan vara sekundärt till androgenbrist. Njurtoxicitet med bicalutamid och ADT har ännu inte utvärderats helt kliniskt.

Anemi

Androgener inklusive testosteron är kända för att stimulera erytropoes (bildning av röda blodkroppar ) och öka hematokrit (röda blodkroppar). Dessa effekter medieras av ökad produktion och utsöndring av erytropoietin från njurarna . Erytropoietin stimulerar i sin tur erytropoes i hematopoetiska vävnader som benmärg . De höga nivåerna av testosteron hos män är anledningen till att hematokrit- och hemoglobinnivåerna är högre hos män än hos kvinnor. På grund av stimulering av erytropoes anabola-androgena steroider (AAS) såsom oxymetolon och nandrolondekanoat effektiva för och används vid behandling av svår anemi (mycket låg hematokrit). Höga doser eller nivåer av AAS, inklusive testosteron , kan orsaka polycytemi - höga röda blodkroppar och/eller hemoglobinnivåer som ökar risken för stroke - som en negativ effekt. Omvänt, oavsett om det sker via kastrering, NSAA- monoterapi eller CAB , är minskad erytropoes som resulterar i mild anemi en vanlig biverkning av ADT hos män. Incidensen av anemi med bicalutamid som monoterapi eller med kastration var cirka 7,4 % i kliniska prövningar. En minskning av hemoglobinnivåerna med 1 till 2 g/dL efter cirka sex månaders behandling kan observeras.

Levertoxicitet

   Bicalutamid kan i sällsynta fall orsaka negativa leverförändringar, såsom förhöjda transaminaser , gulsot , hepatit och leversvikt . I EPC -studien, där monoterapi med bicalutamid (150 mg/dag) utvärderades för behandling av tidig prostatacancer hos 8 113 män, var incidensen av onormala leverfunktionstester vid 3-års medianuppföljning 3,4 % för bicalutamid plus standardvård (n=4 052) och 1,9 % för enbart standardvård (n=4 061). I en fas 3- prövning av bicalutamid (50 mg/dag) plus en GnRH-agonist kontra flutamid (750 mg/dag) plus en GnRH-agonist för metastaserande prostatacancer, var frekvensen av onormala leverfunktionstester 7,5 % med bicalutamid ( n=401) och 11,3 % med flutamid (n=407). Markant förhöjda leverenzymer uppträdde vid frekvenser av 0,5 % med bicalutamid och 2,5 % med flutamid i denna studie, medan frekvensen av läkemedelsavbrott på grund av förhöjda leverenzymer var 1,5 % med bicalutamid och 2,0 % med flutamid. I kliniska prövningar har bikalutamid-inducerade leverförändringar vanligtvis varit övergående och sällan varit allvarliga. Bicalutamid avbröts på grund av leverförändringar (manifestrerade som hepatit eller markant ökning av leverenzymer) i kliniska prövningar hos 0,3 % till 1,5 % av patienterna, eller cirka 1 % totalt. Bortsett från män med prostatacancer, har leverförändringar också observerats hos kvinnor som behandlats med låga doser av bicalutamid (10–50 mg/dag) för håravfall i hårbotten . Frekvensen av förhöjda leverenzymer har varierat från 2,9 till 11,4 % i dessa studier, vilket spontant försvann hos vissa kvinnor och gjorde det nödvändigt att avbryta behandlingen i andra.

       Inga fall av leversvikt eller död på grund av levertoxicitet sågs med bicalutamid i det initiala kliniska utvecklingsprogrammet för prostatacancer som omfattade över 3 900 män som behandlades med bicalutamid. Dessa studier använde enbart bicalutamid (som monoterapi) och i kombination med kastrering i doser från 10 till 450 mg/dag (med de flesta patienter som fick 50 till 150 mg/dag). Fem fall av gulsot , inklusive en man som dog av prostatacancer, kronisk njursvikt och gulsot, registrerades i programmet. Frekvensen av gulsot med bicalutamid i programmet liknade jämförelseterapier. Inga fall av dödlig levertoxicitet inträffade med 150 mg/dag bikalutamid i monoterapi i SPCG-6 -delstudien av EPC -programmet, där 607 män fick bicalutamid. Efter det initiala kliniska utvecklingsprogrammet för bicalutamid för prostatacancer och EPC -programmet, har fall av grad 3 till 4 (svåra eller livshotande/invalidiserande) ogynnsamma leverförändringar rapporterats med bicalutamid i efterföljande individuella studier med bicalutamid för behandling av olika typer av cancer.

Risken för leverförändringar med bicalutamid anses vara liten men betydande och övervakning av leverfunktionen rekommenderas. Förhöjda transaminaser över det dubbla normala intervallet eller gulsot kan vara en indikation på att bikalutamid bör avbrytas. Leverförändringar med bicalutamid inträffar vanligtvis inom de första 3 till 6 månaderna av behandlingen, och det rekommenderas att leverfunktionen övervakas regelbundet under de första 4 månaderna av behandlingen och regelbundet därefter. Symtom som kan tyda på leverdysfunktion inkluderar illamående, kräkningar, buksmärtor, trötthet, anorexi, "influensaliknande" symtom, mörk urin och gulsot.

Från och med 2022 har minst 10 fallrapporter av bikalutamid-associerad levertoxicitet eller leversvikt, varav två var dödlig, publicerats i litteraturen. Doserna av bicalutamid varierade i dessa fall från 50 till 150 mg/dag och alla debuten var inom 6 månader efter behandlingen. Ett av fallen debuterade efter endast två doser av bicalutamid och kan ha varit mer relaterat till långvarig tidigare exponering för flutamid och CPA . Bortsett från publicerade fallrapporter, finns hundratals ytterligare fall av leverkomplikationer hos personer som tar bicalutamid i FDA Adverse Event Reporting System ( FAERS) databasen. På liknande sätt finns ytterligare fall i och har beskrivits i publicerad forskning för andra läkemedelsövervakningssystem , såsom det spanska systemet för säkerhetsövervakning .

  Levertoxicitet anses vara mycket mer sällsynt med bicalutamid än med flutamid, och bikalutamid anses också ha en lägre risk än nilutamid. Frekvensen av onormala leverfunktionstester har varierat kraftigt mellan studierna, med rapporterade intervall på 4 till 62 % med flutamid och 2 till 33 % med nilutamid. Risken för allvarlig eller dödlig levertoxicitet med flutamid har uppskattats till 3 av 10 000 fall, och andra studier tyder på en ännu högre incidens. År 1996 hade 46 fall av svår kolestatisk hepatit associerad med flutamid rapporterats, varav 20 av fallen ledde till döden. En granskning från 2002 rapporterade att det fanns 18 rapporter om levertoxicitet i samband med CPA i den medicinska litteraturen, med 6 av de rapporterade fallen som resulterade i dödsfall. Granskningen citerade också en rapport om ytterligare 96 fall av levertoxicitet som tillskrevs CPA , varav 33 resulterade i dödsfall. Kliniskt signifikant levertoxicitet har dock nästan uteslutande associerats med höga doser av CPA hos män med prostatacancer (≥100 mg/dag).

Det finns inga tecken på större leverfunktionsförändringar med högre doser av bicalutamid, och därför är levertoxiciteten för bicalutamid för närvarande inte känd för att vara dosberoende över det kliniskt använda dosintervallet. Äldre ålder, av olika anledningar, verkar vara en viktig riskfaktor för läkemedelsinducerad levertoxicitet. Som sådan kan risken för leverförändringar med bicalutamid vara lägre hos yngre individer, till exempel kvinnor med hirsutism och transpersoner. Det har dock rapporterats på grundval av mycket begränsade bevis att så kanske inte är fallet med flutamid.

Ur en teoretisk synvinkel (på basis av struktur-aktivitetsförhållanden ) har det föreslagits att flutamid, bicalutamid och nilutamid, i varierande utsträckning, alla har potential att orsaka levertoxicitet . Men i motsats till flutamid, hydroxiflutamid och nilutamid, uppvisar bicalutamid mindre eller ingen mitokondriell toxicitet och hämning av enzymer i elektrontransportkedjan såsom respiratoriskt komplex I ( NADH ubiquinone oxidoreductase ), och detta kan vara orsaken till dess lägre risk för levertoxicitet i jämförelse. Aktivitetsskillnaden kan vara relaterad till det faktum att flutamid, hydroxiflutamid och nilutamid alla har en nitroaromatisk grupp , medan i bicalutamid finns en cyanogrupp i stället för denna nitrogrupp, vilket potentiellt minskar toxiciteten. Ett potentiellt biologiskt mål som medierar hepatotoxicitet med antiandrogener, såsom flutamid och cyproteronacetat, är arylkolvätereceptorn .

Publicerade fallrapporter av bikalutamid-associerad leverskada

#	Ålder	Sex	Dosering	Använda sig av	Början	Resultat	Källa
1	60 år	Manlig	50 mg/dag	Prostatacancer	2 dagar	Överlevde	Dawson et al. (1997)
2	79 år	Manlig	80 mg/dag	Prostatacancer	1,5 månad	Överlevde	Ikemoto et al. (2000)
3	59 år	Manlig	50 mg/dag	Prostatacancer	4 dagar	Död	O'Bryant et al. (2008)
4	61 år	Manlig	50 mg/dag	Prostatacancer	3,5 månader	Död	Castro Beza et al. (2008)
5	81 år	Manlig	150 mg/dag	Prostatacancer	3 veckor	Överlevde	Hussain et al. (2014)
6	62 år	Manlig	100 mg/dag	Prostatacancer	4,5 månader	Överlevde	Yun et al. (2016)
7	69 år	Manlig	150 mg/dag	Prostatacancer	5 månader	Överlevde	Shabbir et al. (2016)
8	67 år	Manlig	150 mg/dag	Prostatacancer	3 veckor	Överlevde	Gretarsdottir et al. (2018)
9	74 år	Manlig	80 mg/dag	Prostatacancer	1,5 månad	Överlevde	Kotoh et al. (2018)
10	79 år	Manlig	Okänd	Prostatacancer	15 dagar	Överlevde	Saito (2020)
Anmärkningar: Ytterligare fall av bikalutamid-associerade ogynnsamma leverförändringar har rapporterats. Dessa inkluderar 11 fall i en spanskt läkemedelsövervakningssystem från 2006 (inklusive 1 fall av hepatit , 2 fall av kolestatisk hepatit , 1 fall av gulsot , 4 fall av förhöjda leverenzymer och 1 fall av förhöjt bilirubin ; inga dödsfall) och ett antal fall i FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Även 5 fall av gulsot rapporterades av ~3 700 män i kliniska prövningar, men inga fall av leversvikt eller levertoxicitetsrelaterad död tydligt hänförlig till bicalutamid observerades. Källor: Huvudsakliga :

Lungtoxicitet

Fallrapporter av interstitiell pneumonit associerad med bicalutamidbehandling har publicerats i den medicinska litteraturen. Hundratals ytterligare fall av interstitiell lungsjukdom hos personer som tar bicalutamid finns i FDA Adverse Event Reporting System ( FAERS) databasen. Interstitiell pneumonit kan utvecklas till lungfibros och kan vara dödlig. Interstitiell pneumonit med bikalutamid sägs vara en mycket sällsynt händelse. Risken är mycket lägre än för nilutamid (som har en incidens på 0,5–2 % av patienterna). I en stor kohort av prostatacancerpatienter var incidensen av interstitiell pneumonit med NSAA 0,77 % för nilutamid, 0,04 % (4 av 10 000) för flutamid och 0,01 % (1 av 10 000) för bicalutamid. En bedömning som gjordes före publiceringen av den tidigare nämnda studien uppskattade frekvensen av lungtoxicitet med flutamid, bicalutamid och nilutamid som 1 fall, 5 fall respektive 303 fall per miljon. Starka säkerhetssignaler för bicalutamid med interstitiell lungsjukdom har observerats i farmakovigilansdatabaser som FAERS och Japanese Adverse Drug Event Report (JADER) databaser (t.ex. ROR = 9,2, 95 % CI = 7,9–10,6; ROR = 8,2, 95 % Cl = 6,0–11,2). Liknande säkerhetssignaler har observerats för vissa andra antiandrogener, som nilutamid och flutamid. Förutom interstitiell pneumonit finns det ett mindre antal publicerade fallrapporter av eosinofil lungsjukdom associerad med bicalutamid. Biverkningar förknippade med den sällsynta lungtoxiciteten av bicalutamid kan inkludera dyspné (svår andning eller andnöd), hosta och faryngit (inflammation i svalget, vilket resulterar i halsont).

Publicerade fallrapporter om bikalutamid-associerad lungtoxicitet

#	Ålder	Sex	Dosering	Början	Typ av skada	Resultat	Ref
1	69 år	Manlig	200 mg/dag	6 månader	Eosinofil lungsjukdom	Återställd	Wong et al. (1998)
2	~76 år	Manlig	200 mg/dag	8 månader	Interstitiell pneumonit	Återställd	McCaffrey & Scher (1998)
3	~82 år	Manlig	80 mg/dag	4 veckor	Interstitiell pneumonit	Återställd	Shioi et al. (2003)
4	~72 år	Manlig	80 mg/dag	2,5 månader	Interstitiell pneumonit	Återställd, sedan död a	Shioi et al. (2005)
5	84 år	Manlig	?	8 månader	Interstitiell pneumonit	Återställd	Kobayashi et al. (2006)
6	76 år	Manlig	?	?	Interstitiell pneumonit	?	Gifford & DeLong (2008)
7	85 år	Manlig	?	4 månader	Interstitiell pneumonit	Död	Kawahara et al. (2009)
8	78 år	Manlig	80 mg/dag	8 månader	Interstitiell pneumonit	Återställd	Masago et al. (2011)
9	77 år	Manlig	?	7 månader	Interstitiell pneumonit	Död	Song et al. (2014)
10	77 år	Manlig	>50 mg/dag	~12 månader	Interstitiell pneumonit	Död	Molina Mancero et al. (2016)
11	79 år	Manlig	?	1 månad	Interstitiell pneumonit	Död	Polatoglu et al. (2017)
12	66 år	Manlig	?	?	Interstitiell pneumonit	Återställd	Kim et al. (2018)
13	66 år	Manlig	?	?	Interstitiell pneumonit	Återställd	Derichs et al. (2018)
14	86 år	Manlig	150 mg/dag	6 år	Eosinofil pneumonit	Återställd	Umeojiako & James (2019)
15	75 år	Manlig	?	2 veckor	Interstitiell pneumonit	Död	Maeda et al. (2019)
16	79 år	Manlig	?	1,5 månad	Interstitiell pneumonit	Återställd	Saito (2020)
17	66 år	Manlig	50 mg/dag	6 månader	Interstitiell pneumonit	Återställd	Smith & Antonarakis (2020)
Fotnoter: a = dog av pneumothorax följt av spontan ruptur av bulla inducerad av tidigare interstitiell pneumonit 14 månader efter utsättning av bicalutamid och återhämtning från interstitiell pneumonit. Noteringar: Ytterligare tolv fall av bikalutamid-associerad interstitiell pneumonit, varav tre resulterade i dödsfall, observerades i en kohort med 87 000 patienter från MedWatch ( US FDA:s passiva biverkningsrapporteringsdatabas) mellan 1998 och 2000 (0,01 % incidens). Patienternas medianålder var 73,5 år (intervall 59 till 91 år), och mediandurationen av exponeringen för bicalutamid var 7,5 veckor (intervall 1 till 312 veckor). Fall av interstitiell pneumonit har också rapporterats i samband med flutamid- , nilutamid- och gonadotropinfrisättande hormon (GnRH)-agonister .

Risk för dödsfall

   Hos män med tidig prostatacancer har bicalutamid visat sig öka sannolikheten för dödsfall på grund av andra orsaker än prostatacancer. Detta visades i SPCG-6- substudien (n=1218) av EPC- programmet, där den totala överlevnaden var signifikant sämre i gruppen som fick 150 mg/dag bikalutamid som monoterapi jämfört med placebo-/standardvårdsgruppen ( HR = 1,47; 95 % CI = 1,06–2,03). Det fanns också en nästan signifikant trend mot ökad total dödlighet i det kombinerade programmet (n=8113) ( HR = 1,16; 95% KI = 0,99–1,37; p =0,07). Vid 5,4 års uppföljning för EPC -programmet var den totala incidensen av dödsfall 25,2 % i bicalutamidgruppen och 20,5 % i placebo-/standardvårdsgruppen. Detta berodde på att fler bicalutamid än placebo-/standardvårdsmottagare hade dött på grund av orsaker som inte var relaterade till prostatacancer (16,8 % mot 9,5 % vid 5,4 års uppföljning; 10,2 % mot 9,2 % vid 7,4 års uppföljning). Bicalutamid minskade dödligheten på grund av prostatacancer, men detta var inte tillräckligt för att övervinna ökningen av dödligheten på grund av andra orsaker än prostatacancer. Andra studier, som NRG/RTOG 9601, har också rapporterat ökad dödlighet med bicalutamid. Till följd av EPC -programmets resultat återkallades godkännandet av bicalutamid för behandling av LPC och användningen av bicalutamid för denna indikation avbröts. Bicalutamid fortsätter att vara auktoriserat och används vid behandling av LAPC och mPC , där fördelarna med bicalutamid mot prostatacancer uppväger all påverkan på dödligheten utanför prostatacancer.

Orsakerna till den ökade totala dödligheten med bicalutamid som ses i EPC -programmet har inte klarlagts helt. I vilket fall som helst, vid 7,4-års uppföljning, var det numerärt fler dödsfall till följd av hjärtsvikt (1,2% mot 0,6%) och mag-tarmcancer (1,3% mot 0,9%) i bicalutamidgruppen jämfört med placebo-/standardvårdsmottagare. . Det har sagts att det inte fanns något konsekvent mönster som tydde på läkemedelsrelaterad toxicitet för bicalutamid och att orsakerna sannolikt var en konsekvens av androgenbrist:

Det ökade antalet dödsfall hos patienter med lokaliserad sjukdom som fick bikalutamid undersöktes noggrant och de verkade bero på ett antal små obalanser snarare än en specifik orsak. Dessutom kunde ingen direkt toxisk effekt på något organsystem identifieras. Utifrån detta kan det spekuleras i att överskottsdödligheten hos patienter som löper låg risk från prostatacancerdödlighet återspeglar effekten av endokrin behandling (snarare än bicalutamid i synnerhet). [...] Det ökade antalet dödsfall i icke-prostatacancer i den tidiga kastrationsterapiarmen [(via orkiektomi eller GnRH -monoterapi)] i studien [Medical Research Council] tyder på att trenden mot ett ökat antal dödsfall hos patienter med lokaliserad sjukdom i föreliggande studie är en återspegling av tidig endokrin terapi som ett koncept snarare än ett bikalutamidrelaterat fenomen.

Det ökade antalet dödsfall hos patienter som behandlats med bikalutamid under vaksam väntan med lokaliserad sjukdom verkar bero på ackumuleringen av flera små obalanser i olika dödsorsaker snarare än en identifierbar specifik orsak. En indirekt effekt från androgenreceptorblockad, eller någon annan okänd hormonförmedlad effekt, kan dock varken bekräftas eller vederläggas med aktuella data.

Låga testosteronnivåer hos män har i epidemiologiska studier associerats med hjärt-kärlsjukdomar såväl som med en mängd andra sjukdomstillstånd . Dessa inkluderar högt blodtryck , hyperkolesterolemi , diabetes , fetma , Alzheimers sjukdom , osteoporos och svaghet . I vilket fall som helst, även om monoterapi med bicalutamid blockerar verkan av androgener, bevarar den samtidigt relativt höga östradiolnivåer hos män. Detta skulle potentiellt förväntas minska eller kompensera många av riskerna med könshormonbrist . Ändå har ökad dödlighet fortfarande setts med bikalutamid monoterapi hos män i kliniska prövningar.

Modifiering av biverkningar genom kastrering

Kombination av bicalutamid med medicinsk (dvs. en GnRH- analog) eller kirurgisk kastration modifierar biverkningsprofilen för bicalutamid. Vissa av dess biverkningar, inklusive bröstsmärta/ömhet och gynekomasti, är mycket mindre sannolikt att uppstå när läkemedlet kombineras med en GnRH- analog, medan vissa andra biverkningar, inklusive värmevallningar, depression, trötthet och sexuell dysfunktion, förekommer mycket oftare i kombination med en GnRH -analog. Man tror att detta beror på undertryckandet av östrogennivåer (utöver androgennivåer) av GnRH- analoger, eftersom östrogener kan kompensera för olika negativa centrala effekter av androgenbrist. Om bicalutamid kombineras med en GnRH- analog eller kirurgisk kastrering, kommer förhöjda androgen- och östrogennivåer hos män att förhindras och biverkningarna av överdrivna östrogener, nämligen gynekomasti, kommer att minska. Men på grund av förlusten av östrogen kommer benförlusten att accelerera och risken för att osteoporos utvecklas vid långtidsbehandling ökar.