Chaperone-assisterad selektiv autofagi

Chaperone-assisterad selektiv autofagi är en cellulär process för selektiv, ubiquitin -beroende nedbrytning av chaperonbundna proteiner i lysosomer .

Autofagi (grekiska: 'självätande') identifierades initialt som en katabolisk process för oselektiv nedbrytning av cellulärt innehåll i lysosomer under svältförhållanden. Men autofagi innefattar också selektiva nedbrytningsvägar, som är beroende av ubiquitinkonjugering för att initiera sortering till lysosomer. I fallet med chaperonassisterad selektiv autofagi känns dysfunktionella, icke-nativa proteiner igen av molekylära chaperoner och blir ubiquitinerade av chaperonassocierade ubiquitinligaser . De ubiquitinerade proteinerna är inneslutna i autofagosomer, som så småningom smälter samman med lysosomer, vilket leder till nedbrytningen av de dysfunktionella proteinerna. Chaperone-assisterad selektiv autofagi är en viktig del av det cellulära proteinkvalitetskontrollsystemet. Det är viktigt för proteinhomeostas ( proteostas ) i neuroner och i mekaniskt ansträngda celler och vävnader som skelettmuskler , hjärta och lungor .

Komponenter och mekanism

Det chaperon-assisterade selektiva autofagikomplexet omfattar de molekylära chaperonerna HSPA8 och HSPB8 , och cochaperones BAG3 och STUB1 . BAG3 underlättar samarbetet mellan HSPA8 och HSPB8 under igenkännandet av icke-native klientproteiner. STUB1 förmedlar ubiquitinering av den chaperonbundna klienten, vilket inducerar rekryteringen av den autofagiska ubiquitinadaptern SQSTM1 . Adaptern interagerar samtidigt med den ubiquitinerade klienten och prekursorerna i autofagosomets membran, och inducerar därigenom den autofagiska uppslukningen av klienten. Autofagosombildning under chaperonassisterad selektiv autofagi beror på en interaktion av BAG3 med SYNPO2 , vilket utlöser samarbetet med ett VPS18 -innehållande proteinkomplex som förmedlar sammansmältningen av autofagosommembranprekursorer. De bildade autofagosomerna smälter slutligen samman med lysosomer, vilket resulterar i klientnedbrytning.

Klienter och fysiologisk roll

Proteiner som bryts ned av chaperone-assisterad selektiv autofagi inkluderar patogena former av Huntingtin -proteinet, som orsakar Huntingtons sjukdom . Vidare är uttrycket av cochaperone BAG3 uppreglerat i åldrade neuronala celler, vilket korrelerar med en ökad nödvändighet att göra sig av med oxidativt skadade proteiner genom autofagi. Chaperone-assisterad selektiv autofagi är därför avgörande för proteostas i neuroner .

I mekaniskt ansträngda celler och vävnader förmedlar chaperone-assisterad selektiv autofagi nedbrytningen av det aktin -tvärbindande proteinet filamin . Mekanisk spänning resulterar i utveckling av filamin, vilket leder till igenkänning av chaperonkomplexet och till autofagisk nedbrytning av skadad filamin. Detta är en förutsättning för upprätthållandet av aktincytoskelettet i mekaniskt ansträngda celler och vävnader. Nedsättning av chaperonassisterad selektiv autofagi hos patienter och djurmodeller orsakar muskeldystrofi och kardiomyopati .