ULK1
| ULK1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , ATG1, ATG1A, UNC51, Unc51.1, hATG1, unc-51 liknande autofagi aktiverande kinas 1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa ID:n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ULK1 är ett enzym som hos människor kodas av ULK1 -genen .
Unc-51-liknande autofagiaktiverande kinas ( ULK1/2) är två liknande isoformer av ett enzym som hos människor kodas av ULK1/2- generna . [5] [6] Det är specifikt ett kinas som är involverat i autofagi , särskilt som svar på aminosyraabstinens. Det har inte gjorts många studier som jämför de två isoformerna , men vissa skillnader har registrerats.
Fungera
Ulk1/2 är ett viktigt protein i autofagi för däggdjursceller och är homologt med ATG1 i jäst. Det är en del av ULK1-komplexet, som behövs i tidiga steg av autofagosomes biogenes. ULK1-komplexet består också av det FAK-familjen kinasinteragerande proteinet på 200 kDa (FIP200 eller RB1CC1) och de HORMA (Hop/Rev7/Mad2) domäninnehållande proteinerna ATG13 och ATG101. ULK1, specifikt, verkar vara den mest väsentliga för autofagi och aktiveras under förhållanden med näringsbrist av flera uppströmssignaler som följs av initiering av autofagi. ULK1 och ULK2 visar emellertid hög funktionell redundans; studier har visat att ULK2 kan kompensera för förlusten av ULK1. Näringsberoende autofagi hämmas endast helt om både ULK1 och ULK2 slås ut.
ULK1 har många nedströms fosforyleringsmål för att hjälpa till med denna induktion av isoleringsmembranet/autofagosomen. Nyligen har en mekanism för autofagi klarlagts. Modeller har föreslagit att den aktiva ULK1 direkt fosforylerar Beclin-1 vid Ser 14 och aktiverar pro-autofagi klass III fosfoinositid 3-kinas (PI(3)K), VPS34- komplex, för att främja autofagi-induktion och mognad.
Ulk1/2 regleras negativt av mTORC1 -aktivitet, som är aktiv under miljösignaler av anabol typ. Däremot aktiveras Ulk1/2 av AMPK- aktivitet från svältsignaler.
Ulk1/2 kan ha kritiska roller utöver vad ATG1 utför i jäst, inklusive neural tillväxt och utveckling.
Interaktioner
När den är aktiv hämmar mTORC1 autofagi genom att fosforylera både ULK1 och ATG13, vilket minskar kinasaktiviteten hos ULK1. Under svältförhållanden hämmas mTORC1 och dissocierar från ULK1 vilket gör att den kan bli aktiv. AMPK aktiveras när intracellulär AMP ökar under svältförhållanden, vilket inaktiverar mTORC1 och därmed indirekt aktiverar ULK1. AMPK fosforylerar också direkt ULK1 vid flera ställen i linkerregionen mellan kinas- och C-terminala domänerna.
ULK1 kan fosforylera sig själv såväl som ATG13 och RB1CC1 , som är regulatoriska proteiner; det direkta substratet för ULK1 har dock inte identifierats även om nya studier tyder på att det fosforylerar Beclin-1. [ citat behövs ]
Vid proteotoxiska påfrestningar har ULK1 visat sig fosforylera adapterproteinet p62/SQSTM1, vilket ökar bindningsaffiniteten för p62/SQSTM1 för ubiquitin.
ULK1 har visats interagera med Raptor , Beclin1 , Class-III-PI3K, GABARAPL2 , GABARAP , SYNGAP1 och SDCBP .
Strukturera
ULK1 är ett 112 kDa protein. Den innehåller en N-terminal kinasdomän, en serin-prolinrik region och en C-terminal interagerande domän. Den serin-prolinrika regionen har experimentellt visat sig vara platsen för fosforylering av mTORC1 och AMPK - en negativ respektive positiv regulator av ULK1-aktivitet. Den C-terminala domänen innehåller två domäner som interagerar med mikrotubuli och transport (MIT) och fungerar som en ställning som länkar samman ULK1, ATG13 och FIFP200 för att bilda ett komplex som är väsentligt för att initiera autofagi. Tidig autophagy targeting/tethering (EAT)-domäner i C-terminalen är ordnade som MIT-domäner bestående av två tre-helixbuntar. MIT-domäner förmedlar också interaktioner med membran. N-terminalen innehåller en serin-treoninkinasdomän. ULK1 innehåller också en stor aktiveringsslinga mellan N- och C-terminalen som är positivt laddad. Denna region kan reglera kinasaktivitet och spela en roll för att känna igen olika substrat. ULK1 och ULK2 delar signifikant homologi i både de C-terminala och N-terminala domänerna.
Post-translationella modifieringar
ULK1 fosforyleras av AMPK på Ser317 och Ser777 för att aktivera autofagi; mTOR deltar i hämmande fosforylering av ULK1 på Ser757. Dessutom kan ULK1 autofosforylera sig själv vid Thr180 för att underlätta självaktivering.
Viral inriktning av ULK1 verkar störa värdautofagi. Coxsackievirus B3 viralt proteinas 3C kan proteolytiskt bearbeta ULK1 genom att klyva efter glutamin (Q) rest 524, separera den N-terminala kinasdomänen från C-terminal tidig autophagy targeting/tethering (EAT) domän.
Besläktade sjukdomar
Med tanke på ULK1:s roll i autofagi kan många sjukdomar som cancer, neurodegenerativa störningar, neuroutvecklingsstörningar och Crohns sjukdom hänföras till eventuella försämringar i autofagireglering.
Specifikt inom cancer har ULK1 blivit ett attraktivt terapeutiskt mål. Eftersom autofagi kemoterapeutika . fungerar som en cellöverlevnadsegenskap för celler, gör den det möjligt för tumörer (när de väl har bildats) att överleva energibrist och andra påfrestningar som Av den anledningen kan inhibering av autofagi visa sig vara fördelaktigt. Således har inhibitorer riktats mot ULK1.
Vidare läsning
- Russell RC, Tian Y, Yuan H, Park HW, Chang YY, Kim J, et al. (Juli 2013). "ULK1 inducerar autofagi genom att fosforylera Beclin-1 och aktivera VPS34-lipidkinas" . Naturens cellbiologi . 15 (7): 741–750. doi : 10.1038/ncb2757 . PMC 3885611 . PMID 23685627 .
- Nagase T, Ishikawa K, Suyama M, Kikuno R, Miyajima N, Tanaka A, et al. (oktober 1998). "Förutsägelse av de kodande sekvenserna av oidentifierade mänskliga gener. XI. De kompletta sekvenserna av 100 nya cDNA-kloner från hjärnan som kodar för stora proteiner in vitro" . DNA-forskning . 5 (5): 277–286. doi : 10.1093/dnares/5.5.277 . PMID 9872452 .
- Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (november 2000). "DNA-kloning med användning av platsspecifik rekombination in vitro" . Genomforskning . 10 (11): 1788–1795. doi : 10.1101/gr.143000 . PMC 310948 . PMID 11076863 .
- Young AR, Chan EY, Hu XW, Köchl R, Crawshaw SG, High S, et al. (september 2006). "Svält och ULK1-beroende cykling av däggdjurs Atg9 mellan TGN och endosomer" . Journal of Cell Science . 119 (Pt 18): 3888–3900. doi : 10.1242/jcs.03172 . PMID 16940348 .
- Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (november 2006). "Global, in vivo och platsspecifik fosforyleringsdynamik i signalnätverk" . Cell . 127 (3): 635–648. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983 . S2CID 7827573 .
- Wissing J, Jänsch L, Nimtz M, Dieterich G, Hornberger R, Kéri G, et al. (mars 2007). "Proteomikanalys av proteinkinaser genom målklassselektiv prefraktionering och tandemmasspektrometri" . Molekylär och cellulär proteomik . 6 (3): 537–547. doi : 10.1074/mcp.T600062-MCP200 . PMID 17192257 .
- Chan EY, Kir S, Tooze SA (augusti 2007). "siRNA-screening av kinomen identifierar ULK1 som en multidomänmodulator av autofagi" . Journal of Biological Chemistry . 282 (35): 25464–25474. doi : 10.1074/jbc.M703663200 . PMID 17595159 .